泰爾暢（倍氯福格吸入氣霧劑） (100μg:6μg:12.5μg)*120撳

本品為復(fù)方制劑，其活性成分為丙酸倍氯米松、富馬酸福莫特羅和格隆溴銨。
丙酸倍氯米松
化學(xué)名稱：16β-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氯孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯
富馬酸福莫特羅
化學(xué)名稱：(±)-N-[2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸鹽二水合物
格隆溴銨
化學(xué)名稱：溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-環(huán)戊基扁桃酸酯
輔料：乙醇、鹽酸、1,1,1,2-四氟乙烷（拋射劑）

用量
本品推薦劑量和最大劑量為每次2撳，每日兩次。
特殊人群
老年人
老年患者（65歲及以上）無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)老年用藥）。
兒科人群
本品不適用于兒科人群（18歲以下）（見(jiàn)兒童用藥）。
腎功能損害患者
輕度至中度腎功能損害患者可使用推薦劑量的本品。僅當(dāng)預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)考慮在重度腎功能損害或需要透析的終末期腎病患者中使用本品，尤其是與顯著體重減輕相關(guān)的患者（見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。
肝功能損害患者
尚無(wú)重度肝功能損害患者使用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)，此類患者應(yīng)慎用本品（見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。
用法
用于經(jīng)口吸入給藥。
使用說(shuō)明：
為了保證正確使用本品，醫(yī)生或其他醫(yī)學(xué)專業(yè)人員應(yīng)指導(dǎo)患者正確使用吸入裝置。
正確使用壓力定量吸入裝置對(duì)治療成功很重要，建議患者仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，并按照說(shuō)明書(shū)中的指導(dǎo)使用吸入裝置。
本品吸入裝置背面有一個(gè)劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器，可顯示剩余撳數(shù)， 在第一次使用吸入裝置前，應(yīng)向空氣中試撳一撳以保證吸入裝置工作良好。在試撳吸入裝置前，劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器計(jì)數(shù)值顯示為121，待試撳后，計(jì)數(shù)值應(yīng)為120。
患者在吸入時(shí)應(yīng)站立或坐直。
按照下列步驟操作：
1.去掉吸嘴保護(hù)蓋并進(jìn)行檢查，吸嘴應(yīng)干凈、無(wú)灰塵、無(wú)污垢或其他異物。
2.盡可能慢而深地呼氣。
3.垂直握住鋁罐，罐體向上，將吸嘴放在牙齒之間，勿咬吸嘴。然后，將患者的嘴唇放在吸嘴周圍，舌頭平放在吸嘴下。
4.同時(shí)用嘴慢而深地吸氣，直至肺部充滿空氣（這應(yīng)大約需要4-5秒）。開(kāi)始吸氣后，患者應(yīng)立即用力按下吸入裝置頂部，釋放1撳。
5.盡可能長(zhǎng)的屏住呼吸，然后從口中取出吸入裝置，緩慢呼氣。勿對(duì)吸入裝置呼氣。
6.然后患者應(yīng)檢查劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器，以確保其計(jì)數(shù)相應(yīng)移動(dòng)。
注意：第2步-第5步操作速度不宜過(guò)快：
吸入第2撳藥物時(shí)，患者應(yīng)保持吸入裝置垂直約30秒，并重復(fù)第2步-第5步。
如果吸入后從吸入裝置或口側(cè)出現(xiàn)汽霧，應(yīng)從第2步開(kāi)始重復(fù)該過(guò)程。
使用后，患者應(yīng)關(guān)閉吸入裝置的吸嘴保護(hù)蓋，并檢查劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器。
不要使吸入裝置掉落，這可能導(dǎo)致劑量計(jì)數(shù)器的計(jì)數(shù)值下降。
患者吸入完畢后應(yīng)清洗口腔、用水漱口或刷牙，請(qǐng)勿吞咽（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
清潔：
患者應(yīng)每周清潔一次吸入裝置
1.不應(yīng)將加壓容器從致動(dòng)器中取出，也不應(yīng)使用水或其他液體清潔吸嘴。
2.從吸嘴上取下保護(hù)蓋。
3.并用干布擦凈吸嘴的外部和內(nèi)部。
4.放回吸嘴蓋。
特殊患者人群的附加說(shuō)明
對(duì)于手無(wú)力的患者，用雙手握住吸入裝置可能更容易。因此，雙手食指應(yīng)放在加壓容器的頂部，雙手拇指放在吸入裝置的底部。
難以同步進(jìn)行氣霧劑驅(qū)動(dòng)噴霧和呼吸吸入的患者，可使用適當(dāng)?shù)膬?chǔ)霧裝置（如AeroChamber Plus儲(chǔ)霧罐），并按照相關(guān)說(shuō)明書(shū)中的描述進(jìn)行適當(dāng)清潔。醫(yī)生或藥劑師應(yīng)告知患者正確使用和護(hù)理其吸入裝置和儲(chǔ)霧罐，并檢查其技術(shù)，以確保吸入的藥物以最佳的方式輸送到肺部。使用儲(chǔ)霧裝置（如AeroChamber Plus）的患者可通過(guò)儲(chǔ)霧裝置進(jìn)行一次連續(xù)緩慢的深吸而實(shí)現(xiàn)藥物吸入，在驅(qū)動(dòng)噴霧和呼吸之間沒(méi)有任何的延遲；或者患者也可以按照儲(chǔ)霧罐使用說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明，在撳壓后簡(jiǎn)單地吸氣和呼氣（通過(guò)口腔），以獲得活性物質(zhì)。參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)。
何時(shí)需要更換新的藥品
當(dāng)劑量計(jì)數(shù)器或指示器顯示數(shù)字“20”時(shí)，建議患者更換新的藥品。當(dāng)計(jì)數(shù)器或指示器顯示“0”時(shí)，應(yīng)停止使用本品，因?yàn)闅埩粼谘b置中的任何撳數(shù)可能不足以釋放完整的藥物劑量。

本品最常報(bào)告的不良反應(yīng)是口腔念珠菌病（0.8％的暴露受試者發(fā)生），通常與吸入性糖皮質(zhì)激素有關(guān)；肌肉痙攣（0.4％），可歸因于長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑成分；口干（0.4％），典型的抗膽堿能效應(yīng)。
本品的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃在中度、重度或極重度COPD患者中進(jìn)行。在多次給藥研究中，共有3346例患者以目標(biāo)劑量方案（每日兩次，每次2撳）接受丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅二水合物/格隆銨87μg/5μg/9μg治療。
按照器官系統(tǒng)分類列出如下。發(fā)生率定義為：十分常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)(≥1/100至<1/10)、偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100)、罕見(jiàn)(≥1/10000至<1/1000)、十分罕見(jiàn)(<1/10,000)、未知（無(wú)法根據(jù)已有數(shù)據(jù)估計(jì)）。
在觀察到的不良反應(yīng)中，以下不良反應(yīng)通常與以下藥物相關(guān)：
丙酸倍氯米松：肺炎、口腔真菌感染、真菌性下呼吸道感染、發(fā)聲困難、咽喉刺激、高血糖、精神疾病、皮質(zhì)醇降低、視力模糊。
福莫特羅：低鉀血癥、高血糖癥、震顫、心悸、肌肉痙攣、心電圖QT間期延長(zhǎng)、血壓升高、血壓降低、房顫、心動(dòng)過(guò)速、快速性心律失常、心絞痛（穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型）、室性期外收縮、結(jié)性節(jié)律。
格隆銨：青光眼、房顫、心動(dòng)過(guò)速、心悸、口干、齲齒、排尿困難、尿潴留、尿路感染。

運(yùn)動(dòng)員慎用
不適用于急性期治療
本品不適用于治療支氣管痙攣急性發(fā)作，也不適用于治療COPD急性加重（即，不作為搶救治療）。
超敏反應(yīng)
本品給藥后報(bào)告發(fā)生了速發(fā)型超敏反應(yīng)。如果出現(xiàn)提示過(guò)敏反應(yīng)的體征，特別是血管性水腫（包括呼吸或吞咽困難、舌、唇和面部腫脹）、蕁麻疹或皮疹，應(yīng)該立即停用本品，并采用替代治療。
矛盾性支氣管痙攣
給藥后可能發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，伴隨哮鳴和呼吸急促立即增加。應(yīng)立即使用速效吸入支氣管擴(kuò)張劑（緩解劑）進(jìn)行治療。應(yīng)該立即停用本品，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)采用替代治療。
疾病惡化
建議不要突然停止本品治療。如果患者發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效，應(yīng)繼續(xù)治療，但必須就醫(yī)。緩解類支氣管擴(kuò)張劑的使用增加表明基礎(chǔ)疾病惡化，需要對(duì)治療進(jìn)行重新評(píng)估。COPD癥狀的突然和進(jìn)行性惡化可能危及生命，患者應(yīng)接受緊急醫(yī)學(xué)評(píng)估。
心血管效應(yīng)
本品應(yīng)慎用于心律失常患者，尤其是三度房室傳導(dǎo)阻滯和快速性心律失常（心跳加速和/或不規(guī)則）、特發(fā)性瓣膜下主動(dòng)脈瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病、重度心臟病（尤其是急性心肌梗死、缺血性心臟病、充血性心力衰竭）、閉塞性血管病（尤其是動(dòng)脈硬化）、動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈瘤患者。
當(dāng)治療已知或疑似QTc間期延長(zhǎng)（男性QTc＞450毫秒，女性＞470毫秒）的患者（先天性或由藥品誘導(dǎo)）時(shí)，也應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些患者已從本品臨床試驗(yàn)中排除。
如果計(jì)劃使用鹵代麻醉劑進(jìn)行麻醉，應(yīng)確保在麻醉開(kāi)始前至少12小時(shí)內(nèi)不給予本品，因?yàn)榇嬖谛穆墒С５娘L(fēng)險(xiǎn)。
甲狀腺毒癥、糖尿病、嗜鉻細(xì)胞瘤和未經(jīng)治療的低鉀血癥患者使用本品時(shí)也需謹(jǐn)慎。
COPD患者中的肺炎
在接受吸入性糖皮質(zhì)激素的COPD患者中觀察到肺炎發(fā)生率增加，包括需要住院治療的肺炎。有一些證據(jù)表明，隨著類固醇劑量的增加，肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，但尚未在所有研究中得到最終證實(shí)。
尚無(wú)確鑿的臨床證據(jù)表明吸入性糖皮質(zhì)激素產(chǎn)品之間肺炎風(fēng)險(xiǎn)程度存在類內(nèi)差異。
醫(yī)生應(yīng)警惕COPD患者可能發(fā)生肺炎，因?yàn)榇祟惛腥镜呐R床特征與COPD急性加重的癥狀重疊。
COPD患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素包括當(dāng)前吸煙、高齡、低體重指數(shù)（BMI）和重度COPD。
全身糖皮質(zhì)激素效應(yīng)
任何吸入性糖皮質(zhì)激素均可能發(fā)生全身效應(yīng)，尤其是在長(zhǎng)期高劑量處方時(shí)。本品的日劑量相當(dāng)于中等劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素；此外，這些效應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服糖皮質(zhì)激素。可能的全身效應(yīng)包括：庫(kù)欣綜合征、庫(kù)欣樣特征、腎上腺抑制、生長(zhǎng)遲緩、骨礦物質(zhì)密度降低、白內(nèi)障、青光眼，以及更罕見(jiàn)的一系列心理或行為影響，包括精神運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、睡眠障礙、焦慮、抑郁或攻擊性（尤其是在兒童中）。因此，對(duì)患者進(jìn)行定期復(fù)查很重要。
活動(dòng)性或靜止性肺結(jié)核、呼吸道真菌和病毒感染患者應(yīng)慎用本品。
低鉀血癥
β2-受體激動(dòng)劑治療有可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鉀血癥。這可能會(huì)產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)。在重度COPD中應(yīng)特別謹(jǐn)慎，因?yàn)槿毖蹩赡茉鰪?qiáng)這種效應(yīng)。與其他可誘導(dǎo)低鉀血癥的藥物（如黃嘌呤衍生物、類固醇和利尿劑）伴隨治療也可能急性加重低鉀血癥（見(jiàn)藥物相互作用）。
謹(jǐn)慎使用緩解類支氣管擴(kuò)張劑，建議在這種情況下監(jiān)測(cè)血鉀水平。
高血糖癥
吸入福莫特羅可能導(dǎo)致血糖水平升高。因此，在治療期間應(yīng)按照糖尿病患者既定指南監(jiān)測(cè)血糖。
抗膽堿能效應(yīng)
窄角型青光眼、前列腺增生或尿潴留患者應(yīng)慎用格隆銨。應(yīng)告知患者急性窄角型青光眼的體征和癥狀，并告知患者如果出現(xiàn)任何這些體征或癥狀，停用本品，并立即聯(lián)系醫(yī)生。
此外，由于格隆銨的抗膽堿能效應(yīng)，不推薦本品與其他含抗膽堿能藥物長(zhǎng)期聯(lián)合用藥（見(jiàn)藥物相互作用）。
重度腎功能損害患者
在重度腎功能損害患者中，包括需要透析的終末期腎病患者，尤其是與顯著體重減輕相關(guān)時(shí)，僅當(dāng)預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)使用本品（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)這些患者的潛在不良反應(yīng)。
重度肝功能損害患者
在重度肝功能損害患者中，僅當(dāng)預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)使用本品（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)這些患者的潛在不良反應(yīng)。
使用儲(chǔ)霧罐
單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）表明，與不使用儲(chǔ)霧罐裝置的常規(guī)使用相比，使用本品 AeroChamber Plus儲(chǔ)霧罐裝置增加了格隆銨的總?cè)肀┞读浚ˋUC0-t）。但是，長(zhǎng)期臨床研究獲得的安全性數(shù)據(jù)未提示任何重大安全性問(wèn)題（見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。
預(yù)防口咽感染
為了降低口咽念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，患者吸入完畢后應(yīng)清洗口腔、用水漱口或刷牙。
視覺(jué)障礙
視覺(jué)障礙與全身和局部使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。在全身或者局部使用糖皮質(zhì)激素后，如果患者出現(xiàn)視力模糊癥狀或其它視覺(jué)障礙，應(yīng)考慮將患者轉(zhuǎn)診到眼科以評(píng)估可能的原因，包括白內(nèi)障，青光眼或中樞漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSCR)等其它罕見(jiàn)疾病。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力沒(méi)有影響或影響可忽略不計(jì)。

尚無(wú)拋射劑四氟乙烷（HFA134a）在人類妊娠和哺乳期安全的經(jīng)驗(yàn)或證據(jù)，但動(dòng)物研究并未發(fā)現(xiàn)四氟乙烷（HFA134a）對(duì)生殖功能或胚胎發(fā)育產(chǎn)生有臨床意義的相關(guān)不良影響。
妊娠
目前沒(méi)有或僅有有限的妊娠婦女使用本品的數(shù)據(jù)。
動(dòng)物研究顯示生殖毒性(見(jiàn)藥理毒理)。已知糖皮質(zhì)激素藥物在妊娠早期發(fā)揮作用，而β2-擬交感神經(jīng)藥物（如福莫特羅）分娩有抑制作用。因此，作為一項(xiàng)預(yù)防措施，不推薦在妊娠和哺乳期間使用本品。僅當(dāng)患者預(yù)期獲益超過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠期間使用本品。應(yīng)對(duì)接受大劑量本品治療的母親所生的嬰兒和新生兒進(jìn)行腎上腺抑制觀察。
哺乳
尚無(wú)本品在人類哺乳期間使用的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。
糖皮質(zhì)激素經(jīng)人乳汁排泄。考慮到其他糖皮質(zhì)激素可分泌入乳汁，丙酸倍氯米松也可能分泌入乳汁。
尚不清楚福莫特羅或格隆銨（包括其代謝產(chǎn)物）是否可進(jìn)入人乳汁，但在哺乳期動(dòng)物的乳汁中可檢測(cè)到。抗膽堿能藥物（如格隆銨）可抑制泌乳。
必須考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童的獲益以及本品治療對(duì)母親的獲益，決定是否停止母乳喂養(yǎng)或停止/放棄本品治療。
生育力
尚未對(duì)本品在人類生育力中的安全性進(jìn)行特定研究。動(dòng)物研究顯示生育力受損（見(jiàn)藥理毒理）。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
由于格隆銨主要通過(guò)腎臟途徑消除，與影響腎臟排泄機(jī)制的藥品可能發(fā)生藥物相互作用（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。腎臟有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制（使用西咪替丁作為OCT2和MATE1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的探針抑制劑）對(duì)吸入格隆銨處置的影響顯示，由于與西咪替丁聯(lián)合給藥，格隆銨總?cè)肀┞读坑邢拊黾樱ˋUC0-t）16％，腎臟清除率輕微降低20％。
倍氯米松對(duì)CYP3A代謝的依賴性低于其他一些糖皮質(zhì)激素，一般不太可能發(fā)生相互作用；然而，不能排除與強(qiáng)效CYP3A抑制劑（如利托那韋、科比司他）伴隨使用時(shí)發(fā)生全身效應(yīng)的可能性，因此，建議在使用此類藥品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。
藥效學(xué)相互作用
與福莫特羅相關(guān)
接受吸入福莫特羅的患者應(yīng)避免使用非心臟選擇性β受體阻滯劑（包括滴眼液）。如果由于強(qiáng)制性原因給藥，福莫特羅的效應(yīng)將降低或消失。
伴隨使用其它β-腎上腺素能藥品可能具有累加效應(yīng)；因此，當(dāng)其它β-腎上腺素能藥品與福莫特羅同時(shí)處方時(shí)需謹(jǐn)慎。
奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺、抗組胺藥、單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和吩噻嗪類伴隨治療可延長(zhǎng)QT間期，并增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。此外，左旋多巴、左旋甲狀腺素、催產(chǎn)素和酒精可損害心臟對(duì)β2-擬交感神經(jīng)藥的耐受性。
單胺氧化酶抑制劑（包括性質(zhì)相似的藥品，如呋喃唑酮和甲基芐肼）伴隨治療可誘發(fā)高血壓反應(yīng)。
在接受鹵化烴伴隨麻醉的患者中，心律失常的風(fēng)險(xiǎn)升高。
黃嘌呤衍生物、類固醇或利尿劑伴隨治療可能會(huì)增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑可能的降血鉀效應(yīng)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。低鉀血癥可能會(huì)增加接受洋地黃糖苷治療患者的心律失常傾向。
與格隆銨相關(guān)
尚未對(duì)本品與其他含抗膽堿能藥品的長(zhǎng)期聯(lián)合用藥進(jìn)行研究，因此不推薦長(zhǎng)期聯(lián)合用藥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
輔料
本品含有少量乙醇。理論上，接受雙硫侖或甲硝唑的特別敏感的患者可能發(fā)生相互作用。

臨床有效性和安全性
COPD Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括2項(xiàng)52周陽(yáng)性對(duì)照研究。研究TRILOGY比較了本品與丙酸倍氯米松和福莫特羅100/6μg固定劑量復(fù)方制劑每日兩次每次2撳（1368例隨機(jī)化患者）。研究TRINITY比較了本品與噻托溴銨18μg吸入粉硬膠囊（每日一次，每次1撳）的有效性；此外，還比較了本品與由固定劑量復(fù)方制劑丙酸倍氯米松和福莫特羅100/6μg（每日給藥兩次，每次2吸） 噻托溴銨18μg吸入粉硬膠囊（每日一次，每次1撳）組成的臨時(shí)三聯(lián)療法的有效性（2691例隨機(jī)化患者）。2項(xiàng)研究均在臨床診斷為COPD的患者中進(jìn)行，患者患有重度至極重度氣流受限（FEV1小于預(yù)測(cè)值的50％），癥狀評(píng)估為COPD評(píng)估測(cè)試（CAT）評(píng)分≥10，且在前一年中至少有一次COPD急性加重。這2項(xiàng)研究納入了大約20％使用AeroChamber Plus儲(chǔ)霧罐的患者。
此外，進(jìn)行了兩項(xiàng)Ⅲb期研究以支持本品的臨床療效和安全性。TRISTAR是一項(xiàng)為期26周的主動(dòng)控制的開(kāi)放研究，比較了本品和由氟替卡松/維蘭特羅92/22微克吸入粉霧劑，每天一次和噻托溴銨18微克吸入粉末，硬膠囊，一次吸入的固定組合制成的臨時(shí)組合每天一次（1157名隨機(jī)患者）。 TRIBUTE是一項(xiàng)為期52周的主動(dòng)對(duì)照研究，比較了本品與茚達(dá)特羅/格隆溴銨85/43微克固定吸入劑，硬膠囊，每天一次吸入的固定組合（1532名隨機(jī)患者）。 兩項(xiàng)研究都在與TRILOGY和TRINITY研究相似的COPD患者人群中進(jìn)行。
減少COPD急性加重
與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑相比，本品將52周內(nèi)中度/重度急性加重的發(fā)生率降低了23％（發(fā)生率：0.41vs0.53例事件/患者/年；p＝0.005）。與噻托溴銨相比，本品將52周內(nèi)中度/重度急性加重的發(fā)生率降低了20％（發(fā)生率：0.46vs0.57例事件/患者/年；p＝0.003）。與茚達(dá)特羅和格隆銨的固定組合相比，本品在52周內(nèi)將中度/重度急性發(fā)作率降低了15％（比率：每位患者/年0.50vs0.59事件；p=0.043）。與噻托溴銨相比，本品也使重度急性加重（即不包括中度急性加重）的發(fā)生率降低了32％（發(fā)生率：0.067vs0.098例事件/患者/年；p＝0.017）。當(dāng)比較本品和臨時(shí)三聯(lián)療法時(shí)，未觀察到差異（中度/重度急性加重率：0.46vs0.45例事件/患者/年）。此外，與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑和噻托溴銨相比，本品顯著延長(zhǎng)了至首次急性加重的時(shí)間（風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.80和0.84；p值分別為0.020和0.015），本品和臨時(shí)三聯(lián)療法之間無(wú)差異（風(fēng)險(xiǎn)比1.06）。
對(duì)肺功能的影響
給藥前FEV1
與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑相比，本品治療26周后給藥前FEV1改善81mL，治療52周后改善63mL。與噻托溴銨相比，本品治療26周后給藥前FEV1改善51mL，治療52周后改善61mL。這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.001）。
茚達(dá)特羅和格隆溴銨的固定組合相比，本品在52周治療期內(nèi)將平均劑量前FEV1提高了22mL（p=0.018）。 在第26周和第52周，觀察到類似的改善，盡管在統(tǒng)計(jì)上并不顯著。當(dāng)比較本品和由二丙酸倍氯米松、福莫特羅和噻托溴銨固定組合組成的臨時(shí)三聯(lián)療法相比，未觀察到差異（治療52周后，給藥前FEV1差異為3mL）。
給藥后2小時(shí)FEV1
與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑相比，本品治療26周后給藥后2小時(shí)FEV1顯著改善117mL，治療52周后顯著改善103mL（p＜0.001）。僅在研究TRILOGY中測(cè)量了該終點(diǎn)。
深吸氣量（IC）
與噻托溴銨相比，本品治療26周和52周后IC分別顯著改善39mL（p＝0.025） 和60mL（p＝0.001）。當(dāng)比較本品和臨時(shí)三聯(lián)療法時(shí)，觀察到相似效應(yīng)。僅在研究TRINITY中測(cè)量了該終點(diǎn)。
癥狀性結(jié)局
與基線相比，本品治療26周后呼吸困難（測(cè)量為過(guò)渡期呼吸困難指數(shù)-TDI-焦點(diǎn)評(píng)分）顯著改善（改善了1.71個(gè)單位；p＜0.001），但是與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑相比的校正均值差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.21個(gè)單位；p＝0.160）。應(yīng)答者分析顯示，與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑相比，本品治療26周后，臨床顯著改善（焦點(diǎn)評(píng)分≥1）的患者百分比顯著更高（57.4％vs51.8％；p＝0.027）。僅在研究TRILOGY中測(cè)量了TDI。在生活質(zhì)量改善方面（通過(guò)圣喬治呼吸問(wèn)卷-SGRQ-總評(píng)分測(cè)量），本品在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也顯著優(yōu)于丙酸倍氯米松和福莫特羅噻托溴銨以及茚達(dá)特羅和格隆銨的固定復(fù)方制劑。比較本品和由氟替卡松和維蘭特羅固定的組合加噻托溴銨制成的臨時(shí)三聯(lián)組合時(shí)沒(méi)有觀察到差異。應(yīng)答者分析顯示，與丙酸倍氯米松和福莫特羅固定劑量復(fù)方制劑以及噻托溴銨相比，本品治療26周和52周后，臨床顯著改善（較基線降低≥4）的患者百分比顯著更高。

藥理作用
倍氯福格吸入氣霧劑是由糖皮質(zhì)激素丙酸倍氯米松、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑福莫特羅和長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨組成的三復(fù)方吸入氣霧劑。
丙酸倍氯米松
按推薦劑量吸入丙酸倍氯米松在肺內(nèi)具有糖皮質(zhì)激素抗炎作用。糖皮質(zhì)激素廣泛用于抑制COPD等氣道慢性炎癥性疾病的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激索與細(xì)胞質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致編碼抗炎性蛋白的基因轉(zhuǎn)錄增加，從而發(fā)揮抗炎作用。
福莫特羅
福莫特羅是選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用起效迅速，吸入后1~3分鐘內(nèi)起效，單次給藥可維持12小時(shí)。
格隆溴銨
格隆溴銨是一一種高親和力、長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑( 抗膽堿能)，吸入后用作治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑。格隆溴銨通過(guò)阻斷乙酰膽堿對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的支氣管收縮作用，從而擴(kuò)張氣道。格隆溴銨對(duì)人M3受體的選擇性高于人M2受體的4倍。
毒理研究
遺傳毒性
尚未開(kāi)展倍氯福格的遺傳毒性研究。但單一活性 成分在常規(guī)試驗(yàn)系統(tǒng)中均未見(jiàn)遺傳毒性。
生殖毒性
丙酸倍氯米松/17-單丙酸倍氯米松在大鼠中有生殖毒性反應(yīng)，如受孕率、生育力指數(shù)和早期胚胎發(fā)育參數(shù)(著床丟失)降低，骨化延遲和內(nèi)臟變異發(fā)生率增加;福莫特羅的β2-腎上腺
素能活性和格隆溴銨的抗毒蕈堿活性，在妊娠晚期和/或哺乳早期可對(duì)大鼠產(chǎn)生宮縮抑制和抗毒蕈堿作用，導(dǎo)致幼仔丟失。
大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給子倍氯福格0.2、2、20mg/kg/d(倍氯米松 福莫特羅 格隆溴銨劑量為153 9.16 38.2、1530 91.6 382、 15300 916 3820μg/kg/d) ，未見(jiàn)對(duì)雄性大鼠生育力的影響。20mg/kg/d劑量下雌性大鼠體重增量減少，2、20mg/kg/d劑量下雌性生育力指數(shù)降低(平均交配前時(shí)間增加、黃體數(shù)量減少、著床前后丟失增加、活胎數(shù)量減少)，本試驗(yàn)對(duì)母體未見(jiàn)反應(yīng)劑量(NOEL)為2mg/kg/d， 對(duì)生育力及早期胚胎發(fā)育的NOEL為0.2mg/kg/d.
大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予倍氯福格0.2、2和20mg/kg/d， 2、 20mg/kg/d劑量下胎仔體重降低，20mg/kg/d劑量下骨化延遲、內(nèi)臟變異發(fā)生率增加(如左側(cè)臍動(dòng)脈、輸尿管/腎盂擴(kuò)張或膀胱擴(kuò)張和胸腺長(zhǎng)顱)。本試驗(yàn)對(duì)母體未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為20mg/kg/d, 對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)的NOEL為0.2mg/kg/d.
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予倍氯福格0.02、0.2、2mg/kg/d，2mg/kg/d劑量 下動(dòng)物死亡。0.2mg/kg/d劑量 下母體攝食量和體重增量略降、著床后丟失率升高、幼仔體重下降。本試驗(yàn)對(duì)母體及子代的NOEL均為0.02mgkg/天。
致癌性
尚未開(kāi)展倍氯福格的致癌性研究。大鼠連續(xù)104周吸入給藥致癌性試驗(yàn)以及Tg.rasH2小鼠26周經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，格隆溴銨未，見(jiàn)致癌性。文獻(xiàn)顯示，大鼠中進(jìn)行的丙酸倍氯米松和富馬酸福莫特羅長(zhǎng)期試驗(yàn)未見(jiàn)與臨床相關(guān)的潛在致癌性。

與本品相關(guān)
在一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，研究了丙酸倍氯米松、福莫特羅和格隆銨的全身暴露量。本研究比較了本品(4撳100/6/25μg，- -種未上市制劑，含2倍 獲批規(guī)格的格隆銨)單次給藥或丙酸倍氯米松/福莫特羅(4撳100/6μg) 格隆銨(4撳25μg)臨時(shí)聯(lián)合療法單次給藥后獲得的數(shù)據(jù)。固定復(fù)方制劑或臨時(shí)聯(lián)合療法給藥后，丙酸倍氯米松主要活性代謝產(chǎn)物(17-單丙酸倍氯米松)和福莫特羅的最大血漿濃度和全身暴露量相似。對(duì)于格隆銨，固定復(fù)方制劑或臨時(shí)聯(lián)合療法給藥后的最大血漿濃度相似，而本品給藥后的全身暴露量略高于臨時(shí)聯(lián)合療法。本研究還通過(guò)比較臨時(shí)聯(lián)合療法單次給藥或單個(gè)成分丙酸倍氯米松/福莫特羅或格隆銨單次給藥后獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，研究了本品活性成分之間潛在的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。沒(méi)有明確的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用證據(jù)，但是與單個(gè)成分相比，臨時(shí)聯(lián)合療法顯示福莫特羅和格隆銨水平在給藥后立即出現(xiàn)- -過(guò)性輕微升高。值得注意的是，PK研究中使用的單個(gè)成分格隆銨(配制為加壓計(jì)量劑量吸入裝置)尚未上市。
研究間比較顯示，17-單丙酸倍氯米松、 福莫特羅和格隆銨在COPD患者和健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
儲(chǔ)霧罐的作用
在COPD患者中使用本品 AeroChamber Plus儲(chǔ) 霧罐增加了17-單丙酸倍氯米松、福莫特羅和格隆銨的肺遞送量(最大血漿濃度分別增加了15％、58％和60％) 。17-單丙酸倍氯米松(37％)和福莫特羅(24％)的總?cè)肀┞读?通過(guò)AUCo-測(cè)量)略微減少，而格隆銨(45％)的總?cè)肀┞读?通過(guò)AUCa測(cè)量)增加。另請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
腎功能損害的影響
輕度至重度腎功能損害不影響丙酸倍氯米松、其代謝產(chǎn)物17-單丙酸倍氯米松和福莫特羅的全身暴露量(AUCat) 。對(duì)于格隆銨，輕度和中度腎功能損害受試者沒(méi)有影響。然而，在重度腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 mL/min/1.73 m2)受試者中觀察到總?cè)肀┞读吭黾痈哌_(dá)2.5倍，這是由于尿排泄量顯著降低(格隆銨腎清除率降低約90％)所致。使用藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行的模擬顯示，即使協(xié)變量具有極值(體重小于40 kg, .同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率低于27 mL/min/1.73 m2)，本品活性物質(zhì)的暴露量仍是具有協(xié)變量中位值的典型患者暴露量的大約2.5倍。
與丙酸倍氯米松相關(guān)
丙酸倍氯米松是一種前體藥物，與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力較弱，通過(guò)酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物17.單丙酸倍氯米松，與前體藥物丙酸倍氯米松相比，該代謝產(chǎn)物具有更強(qiáng)的局部抗炎活性。
吸收、分布和生物轉(zhuǎn)化
吸入性丙酸倍氯米松通過(guò)肺迅速吸收;在吸收前，通過(guò)在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)的酯酶廣泛轉(zhuǎn)化為17-單丙酸倍氯米松。活性代謝產(chǎn)物的全身利用度來(lái)自吞咽劑量的肺(36％)和胃腸道吸收。吞咽的丙酸倍氣米松的生物利用度可忽略不計(jì);然而，全身前轉(zhuǎn)化為17-單丙酸倍氯米松導(dǎo)致41％的劑量作為活性代謝產(chǎn)物被吸收。全身暴露量隨著吸入劑量的增加大約呈線性增加。原型丙酸倍氯米松和17-單丙酸倍氯米松吸入后的絕對(duì)生物利用度約為標(biāo)稱劑量的2％和62％。靜脈給藥后，丙酸倍氯米松及其活性代謝產(chǎn)物的處置特征是血漿清除率較高(分別是150和120L/h)，丙酸倍氯米松穩(wěn)態(tài)分布容積較小(20 L)，活性代謝產(chǎn)物組織分布較大(424L)。血漿蛋白結(jié)合率中度偏高。
消除
糞便排泄是丙酸倍氯米松主要的消除途徑，主要以極性代謝產(chǎn)物的形式消除。丙酸倍氯米松及其代謝產(chǎn)物的腎臟排泄可忽略不計(jì)。丙酸倍氯米松和17-單丙酸倍氯米松的終末消除半衰期分別為0.5小時(shí)和2.7小時(shí)。
肝功能損害患者
尚未研究丙酸倍氯米松在肝功能損害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，然而，由于丙酸倍氯米松通過(guò)存在于腸液、血清、肺和肝臟中的酯酶進(jìn)行快速代謝，形成極性更大的產(chǎn)物21-單丙酸倍氣米松、17-單丙酸倍氯米松和倍氣米松，預(yù)計(jì)肝功能損害不會(huì)改變丙酸倍氯米松的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征。
與福莫特羅相關(guān)
吸收和分布
吸入后，福莫特羅在肺和胃腸道中均被吸收。計(jì)量劑量吸入裝置給藥后，吞咽的吸入劑量分?jǐn)?shù)范圍為60％-90％。至少65％的吞咽劑量分?jǐn)?shù)被胃腸道吸收。口服給藥后0.5至1小時(shí)內(nèi)，原型活性物質(zhì)達(dá)到血漿峰濃度。福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率為61-64％,其中34％與白蛋白結(jié)合。在治療劑量達(dá)到的濃度范圍內(nèi)，結(jié)合未達(dá)到飽和。口服給藥后測(cè)定的消除半衰期為2-3 h。 吸入12-96 ug福莫特羅后，福莫特羅的吸收呈線性。
生物轉(zhuǎn)化
福莫特羅被廣泛代謝，主要途徑涉及酚羥基直接結(jié)合。葡糖苷酸結(jié)合物無(wú)活性。第二個(gè)主要途徑涉及O-脫甲基，之后在酚2‘-羥基基團(tuán)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。細(xì)胞色素P450同工酶CYP2D6、CYP2 C19和CYP2 C9參與了福莫特羅的O-脫甲基作用。
肝臟似乎是代謝的主要部位。在治療相關(guān)濃度下，福莫特羅不抑制CYP450酶。
消除
在12-96 ug劑量范圍內(nèi)，經(jīng)干粉吸入裝置單次吸入后，福莫特羅的累積尿液排泄量呈線性增加。平均而言，分別有8％和25％的劑量以原型和總福莫特羅排泄。根據(jù)12例健康受試者單次吸入120μg劑量后測(cè)量的血漿濃度，平均終末消除半衰期確定為10小時(shí)。(R,R) 和(S,S) -對(duì)映異構(gòu)體分別占經(jīng)尿液排泄的原型活性物質(zhì)的40％和60％。在研究的劑量范圍內(nèi)，2種對(duì)映異構(gòu)體的相對(duì)比例保持不變，沒(méi)有證據(jù)表明重復(fù)給藥后- -種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)蓄積。口服給藥(40-80μg)后，在健康受試者中，6％-10％的劑量以原型活性物質(zhì)的形式在尿液中回收;高達(dá)8％的劑量以葡糖苷酸的形式在尿液中回收。
總計(jì)67％的福莫特羅口服劑量經(jīng)尿液排泄(主要為代謝產(chǎn)物) ,其余劑量經(jīng)糞便排泄。福莫特羅的腎臟清除率為150 mL/min。
肝功能損害患者
尚未在肝功能損害患者中研究福莫特羅的藥代動(dòng)力學(xué);然而，由于福莫特羅主要通過(guò)肝臟代謝消除，因此預(yù)期重度肝功能損害患者的暴露量會(huì)增加。
與格隆銨相關(guān)
吸收和分布.
格隆銨具有季銨結(jié)構(gòu)，限制了其通過(guò)生物膜，并產(chǎn)生緩慢、可變和不完全的胃腸道吸收。吸入格隆銨后，肺生物利用度為10.5％ ( 攝入活性炭)，而絕對(duì)生物利用度為12.8％ (未攝入活性炭)，證實(shí)胃腸道吸收有限，表明超過(guò)80％的格隆銨全身暴露量來(lái)自肺吸收。通過(guò)加壓計(jì)量劑量吸入裝置對(duì)COPD患者重復(fù)吸入劑量范圍為12.5-50 μg每 日兩次后，格隆銨顯示出線性藥代動(dòng)力學(xué)，穩(wěn)態(tài)時(shí)全身蓄積很小(中位蓄積比2.2-2.5)。
與靜脈(i.V.) 輸注相比，吸入格隆溴銨的表觀分布容積(Vz)增加(6420L vs323L)，反映了吸入后消除較慢。
生物轉(zhuǎn)化
在不同種，屬中，格隆銨的體外代謝模式(人、犬、大鼠、小.鼠和兔肝微粒體和肝細(xì)胞)相似，主要代謝反應(yīng)是苯基環(huán)或環(huán)戊基環(huán)_上的羥基化。CYP2D6是唯一負(fù)責(zé)格隆銨代謝的酶。
消除
健康志愿者靜脈注射格隆銨后的平均消除半衰期約為6小時(shí)，COPD患者吸入后穩(wěn)態(tài)時(shí)平均消除半衰期為5-12小時(shí)。格隆銨單次靜脈注射后，40％的劑量在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿液排泄。接受吸入性格隆銨每日兩次重復(fù)給藥的COPD患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)經(jīng)尿液排泄的劑量分?jǐn)?shù)范圍為13.0％-14.5％。單次和重復(fù)吸入后，試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)的平均腎清除率相似(范圍281-396 mL/min)。