艾滿欣（利司撲蘭口服溶液用散） 60mg*1瓶

活性成份：利司撲蘭（risdiplam）
化學名稱：7-（4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基）-2-（2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基）
吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
化學結構式：
分子式：C22H23N7O
分子量：401.46
輔料：甘露醇、異麥芽、草莓香精、酒石酸、苯甲酸鈉、聚乙二醇6000、三氯蔗糖、
抗壞血酸、依地酸二鈉。

利司撲蘭必須由醫療衛生專業人士配制后分發，供口服或胃腸內給藥。
確診后應盡早開始SMA治療。
每日約在同一時間使用提供的口服喂藥器給予利司撲蘭一次。
推薦劑量
對于SMA患者，利司撲蘭的每日一次推薦劑量取決于年齡和體重（參見表1）。
表1 給藥方案（按年齡和體重）推薦劑量
年齡和體重推薦的每日劑量
2 月齡至<2 歲0.20 mg/kg
≥2 歲（<20 kg） 0.25 mg/kg
≥2 歲（≥20 kg） 5 mg
給藥方法
使用提供的可重復使用的口服喂藥器給予利司撲蘭每日劑量。建議醫療衛生專業人士與患者或照護者在使用第一劑前討論如何準備每日處方劑量的藥品。
根據每日處方劑量選擇口服喂藥器
表2 根據利司撲蘭的每日處方劑量選擇口服喂藥器
喂藥器尺寸給藥量喂藥器刻度
6 mL 1.0-6.0 mL 0.1 mL
12 mL 6.2-6.6 mL 0.2 mL
計算劑量時，需要考慮口服喂藥器的刻度。將給藥量四舍五入至所選口服喂藥器上標記的最接近刻度。
將利司撲蘭吸入口服喂藥器后，應立即服用。如果在5 分鐘內未服用，應將其丟棄，并重新準備一劑新藥液。
患者口服利司撲蘭后，應喝水以確保藥物已完全吞服。如果患者無法吞咽并留置了鼻胃管或胃造瘺管，則通過鼻胃管或胃造瘺管給予利司撲蘭。給予利司撲蘭后，應用水沖洗鼻胃管或胃造瘺管。
有關藥物配制和給藥的詳細說明，請參閱使用方法指導和配制方法指導。
使用、操作和處置的特殊說明
利司撲蘭必須在分發前由醫療衛生專業人士配制成口服溶液。
將60 mg利司撲蘭配制成口服溶液（0.75 mg/mL）。
在處理利司撲蘭粉末時應小心，避免吸入干粉末，并避免干粉末和配制溶液直接接觸皮膚或粘膜。配制期間、配制后擦拭瓶/蓋外表面及清潔工作面時，請戴一次性手套。
如果不慎接觸，請用肥皂和清水徹底清洗；用水沖洗眼睛。
延遲或遺漏用藥
每日約在同一時間口服一次利司撲蘭。如果漏服利司撲蘭，則應在計劃的給藥時間后6小時內盡快補服。否則，跳過漏服劑量，并在第二天的計劃給藥時間服用下一劑。
如果服用一劑利司撲蘭后未完全吞服或出現嘔吐，不得為了補足劑量再服用本品，應等到第二天在正常用藥時間服用下一劑。
劑量調整
劑量調整必須在醫療衛生專業人士的指導下進行。尚未研究每日劑量高于5 mg 的治療方法。無2 月齡以下嬰兒的可用數據。

臨床試驗
安全性特征概要
由于各項臨床試驗是在不同情況下進行，所以無法將某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率與另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率進行直接比較，而且臨床試驗中的不良反應發生率可能無法反映臨床實踐中實際觀察到的發生率。
在包括嬰兒型SMA和遲發型SMA患者的臨床試驗中，共有337 例患者（52％為女性，72％為高加索人）接受了利司撲蘭治療，最長暴露時間為32 個月，其中209 例患者的治療超過12 個月。47 例患者（14％）的年齡≥18 歲，74 例患者（22％）為12 至<18 歲，154 例患者（46％）為2 至<12 歲，62 例患者（18％）為2 個月至<2 歲。
遲發型SMA患者中的臨床試驗
利司撲蘭用于遲發型SMA 患者的安全性是基于在2 型或3 型SMA 患者（n=180）中開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（SUNFISH 研究第2 部分）的數據。SUNFISH 研究第2 部分的患者在治療開始時的年齡范圍為2-25 歲。
在SUNFISH 研究第2 部分中，最常見的不良反應（接受利司撲蘭治療的患者中的發生率至少為10％，且高于安慰劑組）為發熱、腹瀉和皮疹。表3 列出了在SUNFISH 研究第2部分中在至少≥5％的接受利司撲蘭治療的患者中發生，且發生率較安慰劑組高≥5％的不良反應。
表3 在SUNFISH 研究第2 部分中在≥5％的接受利司撲蘭治療的患者中發生，且發生率較安慰劑組高≥5％的不良反應
嬰兒型SMA患者中的臨床試驗
利司撲蘭用于治療嬰兒型SMA患者的安全性是基于在62 例患者中開展的一項開放性研究（FIREFISH）的數據。在FIREFISH 研究的第1 部分（n=21）和第2 部分（n=41）中，62例患者接受了利司撲蘭治療，治療時間最長達30 個月（31 例患者的治療超過12 個月）。在治療開始時，該患者群的年齡范圍為2-7 個月（體重范圍為4.1-10.6 kg）。
在FIREFISH 研究中，接受利司撲蘭治療的嬰兒型SMA 患者中最常見報告的不良反應與SUNFISH 研究的遲發型SMA 患者中觀察到的相似。此外，還在≥10％的患者中報告了以下不良反應：上呼吸道感染（包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染）、感染性肺炎、便秘和嘔吐。
中國亞組的安全性SUNFISH 研究第2 部分共入組16 例中國患者，其中11 例患者接受利司撲蘭治療，5 例患者接受安慰劑。利司撲蘭治療組發生以下事件的患者例數分別為：發熱1（1）、腹瀉（1）、皮疹2（3）、口腔和阿弗他潰瘍（2），無中國患者發生關節痛或尿路感染。
FIREFISH 研究第2 部分中有11 例中國患者接受了利司撲蘭治療。發生以下事件的患者例數為：發熱1（1）、腹瀉（1）、皮疹2（4）、上呼吸道感染3（7）、感染性肺炎（8）、便秘
（3），無中國患者發生口腔和阿弗他潰瘍、嘔吐、關節痛或尿路感染。
1 包括發熱和高熱。
2 包括皮疹、紅斑、斑丘疹、紅斑性皮疹、丘疹樣皮疹、過敏性皮炎和毛囊炎。
3 包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染。
免疫原性
不適用
上市后經驗
不適用

特殊人群用藥
概述
胚胎-胎兒毒性
在動物研究中，觀察到胚胎-胎兒毒性。應將此風險告知有生育能力的患者，并告知女性患者必須在治療期間及最后一次口服利司撲蘭后至少1 個月（男性患者為4 個月）采取有效避孕措施。
對男性生育力的潛在影響
由于動物研究結果顯示利司撲蘭對雄性生育力具有可逆影響，因此男性患者在治療期間及最后一次口服利司撲蘭后4 個月內不應捐獻精子。
具有生育能力的男性和女性
男性患者
根據非臨床研究結果，接受利司撲蘭治療時，男性的生育力可能會受到損害。在大鼠和猴的生殖器官中觀察到精子變性和數量減少。中止用藥后，利司撲蘭對精子細胞的影響具有可逆性。開始接受利司撲蘭治療前，應與接受利司撲蘭治療的男性患者討論生育力保護策略。男性患者可以考慮在開始治療前或于治療期停止至少4 個月后保存精子。有生育計劃的男性患者應停止接受利司撲蘭治療至少4 個月，在伴侶受孕后可以重新開始治療。
女性患者
根據非臨床數據，預計利司撲蘭對女性生育力無影響。
腎功能損傷
尚未在腎功能損傷人群中研究利司撲蘭的安全性和有效性。預計在腎功能損傷患者中無
需進行調整劑量。
肝功能損傷
在一項專門的臨床研究中，評價了輕度或中度肝功能損傷受試者單次給藥5 mg 利司撲蘭的藥代動力學、安全性和耐受性。輕度或中度肝功能損傷對利司撲蘭的藥代動力學無影響。因此，輕度或中度肝功能損傷患者無需劑量調整。尚未在重度肝功能損傷患者中對利司撲蘭進行研究。
藥物濫用和依賴性
利司撲蘭無濫用和依賴的可能性。
對駕駛和機器操作能力的影響
利司撲蘭對駕駛和機器操作能力無影響。

妊娠試驗
在開始利司撲蘭治療前，應確認具有生育能力的女性是否懷孕。應明確告知孕婦本品對胎兒的潛在風險。
避孕
具有生育能力的男性和女性患者應遵守以下避孕要求：
具有生育能力的女性患者應在接受利司撲蘭治療期間及最后一次給藥后至少1 個月內采取有效避孕措施。
建議有育齡期女性伴侶的男性患者在接受利司撲蘭治療期間及最后一次給藥后至少4 個月采取有效避孕措施。
妊娠期
無孕婦接受利司撲蘭治療的臨床數據。動物試驗中，利司撲蘭對動物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代發育毒性（見[藥理毒理]）。根據動物試驗的結果，利司撲蘭可穿過胎盤屏障，對胎兒造成損害。
孕婦不得在懷孕期間接受利司撲蘭治療，除非對孕婦的獲益大于對胎兒的潛在風險。如果孕婦需要使用利司撲蘭進行治療，則應明確告知其本品對胎兒的潛在風險。
尚未確定在分娩時接受利司撲蘭治療是否安全。
哺乳期用藥
目前尚不清楚利司撲蘭是否會分泌到人乳汁中。哺乳期大鼠經口給藥后，利司撲蘭可分泌到乳汁中。由于尚不清楚本品對哺乳期嬰兒是否會造成傷害，因此必須與患者的主治醫師共同決定。建議在接受利司撲蘭治療期間不要進行母乳喂養。

利司撲蘭主要通過黃素單加氧酶1 和3（FMO1 和3）及CYP 1A1、2J2、3A4 和3A7 代謝。利司撲蘭不是人類多藥耐藥相關蛋白1（MDR1）的底物。
其他藥品對利司撲蘭的影響
聯合使用200 mg 伊曲康唑（一種強效CYP3A 抑制劑）每日兩次和口服單劑6 mg 利司撲蘭，未顯示出對利司撲蘭的藥代動力學具有臨床相關影響（AUC 增加11％，Cmax 下降9％）。利司撲蘭與CYP3A 抑制劑聯合使用時，無需調整劑量。
預計本品不會通過FMO1 和FMO3 代謝途徑和其他藥物發生相互作用。
本品對其他藥品的影響
在體外，利司撲蘭及其主要循環代謝物M1 不誘導CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或3A4。除CYP3A外，體外試驗中利司撲蘭和M1均不抑制（可逆或時間依賴性抑制）任何一種受試CYP 酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和2D6）。
利司撲蘭為CYP3A 的弱抑制劑。在健康成人受試者中，利司撲蘭每日一次用藥治療2周后，使咪達唑侖（一種敏感的CYP3A 底物）的暴露略有升高（AUC 11％，Cmax 16％）。
這種程度的相互作用認為不具有臨床相關性，因此，無需針對CYP3A 底物進行劑量調整。
根據基于生理學的藥代動力學（PBPK）模型分析，預期對兒童和2 月齡的嬰兒的影響程度相似。
體外研究表明，利司撲蘭及其主要代謝物對人體MDR1、有機陰離子轉運多肽（OATP1B1 和OATP1B3）、有機陰離子轉運蛋白1 和3（OAT 1 和3）無明顯抑制。然而，體外數據表明，利司撲蘭及其代謝物是人類有機陽離子轉運蛋白2（OCT2）及多藥及毒素外排轉運蛋白1（MATE1）和MATE2-K 轉運蛋白的抑制劑。在治療藥物濃度下，預計本品不會與OCT2 底物發生相互作用。根據體外數據，利司撲蘭可能會增加通過MATE1 或MATE2-K 消除的藥物血漿濃度。與MATE1/2-K 底物聯合給藥的臨床相關性尚不清楚。

在兩項關鍵臨床研究FIREFISH 和SUNFISH 中，評估了利司撲蘭對嬰兒型SMA患者和遲發型SMA患者的療效。這些研究的總體結果支持利司撲蘭在SMA患者中的療效。
嬰兒型SMA
研究BP39056（FIREFISH）是一項開放性的兩部分研究，旨在研究利司撲蘭在有癥狀的1 型SMA患者（所有患者均有遺傳學確認的疾病，SMN2 基因拷貝數為2）中的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學。FIREFISH 的第1 部分設計為研究的劑量探索部分。
FIREFISH 研究的第2 部分（確證部分）評估了根據第1 部分的結果選擇的治療劑量下利司撲蘭的有效性。第1 部分的患者沒有參加研究的第2 部分。
在第1 部分和第2 部分中，關鍵有效性終點是以利司撲蘭治療12 個月后，根據貝利嬰幼兒發育量表第三版（BSID-III）粗大運動量表的第22 項測量的無支撐獨坐至少5 秒鐘的能力。
FIREFISH第2 部分
在FIREFISH 第2 部分中，入組了41 例1 型SMA患者。首次出現1 型SMA臨床體征和癥狀的中位年齡為1.5 個月（范圍：1.0-3.0 個月），54％為女性，54％為高加索人，34％為亞洲人。入組時的中位年齡為5.3 個月（范圍：2.2-6.9 個月），開始出現癥狀和首次給藥之間的中位時間為3.4 個月（范圍：1.0-6.0 個月）?；€時，費城兒童醫院嬰兒神經肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分中位數為22.0 分（范圍：8.0-37.0），Hammersmith 嬰兒神經系統檢查模塊2（HINE-2）評分中位數為1.0（范圍：0.0-5.0）。
主要終點是在治療12 個月后，能夠無支撐獨坐至少5 秒鐘的患者的比例（BSID-III 粗大運動量表第22 項）。將接受利司撲蘭治療的患者的有效性終點與自然病史數據中未接受治療的嬰兒型SMA患者的類似隊列（定義為性能標準）進行了比較，如表4 所示。
表4 第12 個月的關鍵有效性結果總結（FIREFISH 第2 部分）
有效性終點
a 生存和無事件生存的p 值是基于Z 檢驗；所有其他終點（BSID-III、CHOP-INTEND、HINE-2）
的p 值是基于精確二項式檢驗。生存比例采用Kaplan-Meier 法估算。
b根據HINE-2，踢腿能力（或最高分）增加≥2 分或頭部控制、翻滾、坐、爬行、站立或行走等運動里程碑增加≥1 分，并且運動里程碑改善的類別多于惡化的類別定義為該分析的緩解者。
c達到永久通氣（定義為氣管造口術或需要每天≥16小時無創通氣或在無急性可逆事件的情況下或急性可逆事件痊愈后連續>21 天氣管插管）這一終點的事件。3 例患者在第12 個月之前達到了永久通氣這一終點。全部3 例患者的CHOP-INTEND 評分均較基線增加至少4 分。
d包括在第12個月時完全經口進食的患者（總共28 例患者）和結合使用飼管經口進食的患者（總共6 例患者）。
e住院治療包括至少住院兩天的所有住院治療。
在使用利司撲蘭治療12 個月后，29％（12/41）的患者達到了無支撐獨坐的標準（BSIDIII，第22 項），93％（38/41）的患者存活，85％（35/41）的患者無事件生存（存活并無永久通氣），見圖1。這些結果表明與未接受治療的嬰兒型SMA 的自然病史相比具有臨床意義的差異。未接受治療的嬰兒型SMA 患者永遠都不能在無支撐的情況下獨坐，并且預計只有25％的患者在14 月齡之后可以在無永久通氣的情況下存活。
圖1 無事件生存率的Kaplan-Meier 曲線（FIREFISH 第1 部分和第2 部分）
大多數患者達到了HINE-2 運動里程碑類別的緩解，包括一定程度的頭部控制（76％，31/41）、坐（61％，25/41）、翻滾（56％，23/41）和站立（22％，9/41）。通過CHOPINTEND總分測量的運動功能也觀察到了改善，見圖2。
圖2 CHOP-INTEND 總分相比基線的平均變化（FIREFISH 第2 部分）
中國亞組
在FIREFISH 研究第2 部分共入組的11 例中國亞組患者中，癥狀發作的中位年齡為1.5月齡（范圍：1.0-3.0 月齡），且中位病程（自癥狀發作至首次治療的時間）為3.0 個月（范圍：1.6-5.0個月），CHOP-INTEND（26.0）和HINE-2（1.0）的中位基線評分與全球人群一致。
中國亞組的結果表明接受利司撲蘭治療的患者具有顯著臨床意義的運動里程碑的實現。
第12個月時，36.4％（4/11）的患者達到了無支撐獨坐的標準（BSID-III，第22項），63.6％
（7/11）的患者CHOP-INTEND 總評分達到40 分或以上，81.8％（9/11）的患者實現CHOPINTEND
評分相對于基線增加至少4 分，81.8％（9/11）的患者根據HINE-2 評估為運動里程碑應答者。大多數患者達到了HINE-2 運動里程碑類別的緩解，包括一定程度的頭部控制（72.7％，8/11）、坐（72.7％，8/11）、翻滾（81.8％，9/11）和站立（45.5％，5/11）。
81.8％（9/11）的患者存活且無需永久通氣，81.8％（9/11）的患者能夠經口喂養。根據父母訪談和臨床評價確定81.8％（9/11）的患者能夠吞咽。
FIREFISH第1 部分
FIREFISH 第1 部分的結果也支持利司撲蘭在1 型SMA 患者中的有效性。對于第1 部分的21 例患者，基線特征與有癥狀的1 型SMA 患者一致。入組時的中位年齡為6.7 個月（范圍：3.3-6.9 個月），開始出現癥狀和首次給藥之間的中位時間為4.0 個月（范圍：2.0-5.8 個月）。在治療的前12 個月中，共有17 例患者接受了治療劑量（選擇用于第2 部分的劑量）。在治療12 個月后，41％（7/17）的患者能夠獨坐至少5 秒鐘（BSID-III，第22 項）。在治療18 個月后，88％（15/17）的患者無事件生存（存活并無永久通氣），見圖1。這些存活和運動里程碑發育的結果與FIREFISH 第2 部分一致。
遲發型SMA
研究BP39055（SUNFISH）是一項分為兩部分的多中心臨床試驗，旨在研究利司撲蘭在2-25 歲SMA 2 型或3 型患者中的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學。第1 部分為劑量探索期，第2 部分為隨機、雙盲、安慰劑對照的確證期。第1 部分的患者沒有參加研究的第2部分。
主要終點為第12 個月時運動功能評估量表32 項（MFM32）評分相對于基線的變化。
MFM32 量表可評估各種SMA 患者的一系列運動功能。MFM32 量表總分采用占最高分的百分化分數（范圍為0-100）表示，評分越高表示運動功能越強。MFM32 量表評估與重要的日常功能相關的運動功能。運動功能的微小變化會導致日常功能的有意義的增加或喪失。
SUNFISH第2 部分
研究的第2 部分是納入180 例2 型（71％）或3 型（29％）不能行走的SMA 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的部分。患者以2:1 的比例隨機接受治療劑量的利司撲蘭（參見用法用量）或安慰劑治療。隨機分配按年齡組（2 至5 歲，6 至11 歲，12 至17 歲，18 至25 歲）進行分層。
治療開始時患者的中位年齡為9.0 歲（范圍：2-25 歲），SMA癥狀初次發作至首次治療的中位時間為102.6 個月（1-275 個月）。在納入試驗的180 例患者中，51％為女性，67％為高加索人，以及19％為亞洲人。在基線時，67％的患者有脊柱側凸（其中32％患有嚴重脊柱側凸）。患者的平均基線MFM32 評分為46.1，修訂版上肢功能模塊（RULM）評分為20.1。
除了脊柱側凸患者的不平衡之外（利司撲蘭組中63.3％的患者和安慰劑對照組中73.3％的患者），利司撲蘭組和安慰劑組之間的總體基線人口統計學特征良好平衡。
SUNFISH 第2 部分的主要分析，即第12 個月的MFM32 總分與基線相比的變化顯示，利司撲蘭組和接受安慰劑治療的患者之間存在具有臨床意義和統計學意義的差異。主要分析和關鍵次要終點的結果參見表5 和圖3-4。
與安慰劑組相比，接受利司撲蘭治療的患者在治療12 個月后通過MFM32 評估的運動功能顯示顯著改善（平均差1.55 分；p=0.0156）。與安慰劑對照組相比，利司撲蘭治療組2-5歲患者的MFM32 評分改善最大（≥3 分增加，78.1％ vs 52.9％）。利司撲蘭治療組≥18 歲的患者達到疾病穩定（MFM32 總分相對基線變化≥0 分：57.1％ vs 37.5％）。與安慰劑對照組相比，利司撲蘭治療組2 型和3 型SMA患者中觀察到MFM32 評分相對基線的改善具有一致性（分別為1.54 分[95％ CI：0.06，3.02]；1.49 分[95％ CI：-0.94，3.93]）。
該研究還達到由RULM 量表評估的次要獨立運動功能終點。RULM 評分顯示，與基線相比，治療12 個月后觀察到運動功能的改善具有統計學意義和臨床意義。利司撲蘭治療組的2-5歲患者的RULM評分表現出最大的改善（3.41 分[95％ CI：1.55，5.26]），并且在≥18歲的患者中也觀察到改善（1.74 分[95％ CI：-1.06，4.53]）。
圖3 在SUNFISH 第2 部分中12 個月的MFM32 總評分相對基線的平均變化1
圖4 在SUNFISH 第2 部分中12 個月的RULM總評分相對基線的平均變化1
中國亞組
SUNFISH 研究第2 部分共入組16 例中國患者，其中11 例患者被隨機分配到利司撲蘭治療組，5 例患者被隨機分配到安慰劑組。接受利司撲蘭治療的患者，第12 個月時MFM32 總評分和RULM總評分相對于基線的平均變化達到了運動功能的改善。
中國患者的基線中位年齡為5.0 歲（范圍：3-16 歲），從初始SMA 癥狀起始到首次治療的中位時間為55.6 個月。
第12 個月時，中國利司撲蘭組的MFM32 總評分相對于基線的變化平均值（SD）為2.4（3.7），MFM32 總評分相對基線變化≥3 分的患者比例為54.5％，RULM 總評分相對于基線的平均（SD）變化為2.0（3.0）。
第12 個月時，中國安慰劑組的MFM32 總評分和RULM 總評分相對基線的變化平均值（SD）分別為5.0（3.1）和2.2（2.3），MFM32 總評分相對基線變化≥3 分的患者比例為80.0％。由于中國安慰劑組患者數量較小（n=5），且安慰劑組患者基線有良好的預后因素（總體而言，相比于利司撲蘭治療組，安慰劑組患者平均年齡較小、入組前疾病病程較短、疾病嚴重程度較輕），應謹慎解讀中國安慰劑組的結果。
SUNFISH第1 部分
SUNFISH 第1 部分（劑量探索部分）的結果也支持利司撲蘭在遲發型SMA 患者中的有效性。在第1 部分中，入組了51 例年齡在2 至25 歲之間的2 型和3 型SMA患者（包括7 例能行走的患者）。在以治療劑量（選擇用于第2 部分的劑量）治療1 年后，根據MFM32 測量的運動功能有臨床意義的改善，相對于基線的平均變化為2.7 分[95％ CI：1.5，3.8]。MFM32 的改善在長達2 年的利司撲蘭治療期間得以維持（平均變化為2.7 分[95％ CI：1.2，4.2]）。
在一項探索性分析中，比較了SUNFISH 第1 部分和自然病史隊列（基于關鍵預后因素加權）通過MFM 評估的運動功能。與自然病史隊列相比，接受利司撲蘭治療的患者在治療1 年后和2 年后MFM總分相對于基線的變化均更大一些（1 年后：差異為2.7 分，p<0.0001；2 年后：差異為4.0 分，p<0.0001）。自然病史隊列的運動功能下降，這與SMA 自然進展的預期相符合（1 年后：平均變化為-0.6；2 年后：平均變化為-2.0）。

藥理作用
利司撲蘭是運動神經元存活基因2（SMN2）的剪接修飾劑，用于治療因染色體5q 突變導致SMN 蛋白缺乏而引起的SMA。體外試驗和體內SMA 轉基因動物模型試驗顯示，利司撲蘭可促進外顯子7 包含進SMN2 信使核糖核酸（mRNA）轉錄本中，從而增加腦內全長SMN 蛋白的生成量。
體外和體內研究資料顯示，利司撲蘭可引起其他基因的選擇性剪接，包括FOXM1 和MADD。FOXM1和MADD被認為分別參與細胞周期調節和細胞凋亡，并被認為是導致動物試驗中產生不良反應的可能原因。
毒理研究
遺傳毒性
利司撲蘭Ames 試驗結果為陰性。在大鼠體內骨髓微核和彗星組合試驗中，利司撲蘭具有致染色體斷裂性（表現為使骨髓微核增加），但彗星試驗結果為陰性。在成年和幼齡大鼠毒性試驗中，也觀察到了骨髓微核的明顯增加。
生殖毒性
大鼠連續4 周經口給予利司撲蘭1、3、9 mg/kg/天，或連續26 周經口給予利司撲蘭1、3、7.5 mg/kg/天，在中和/或高劑量下可見睪丸（精母細胞變性、生精小管變性/萎縮）和附睪（小管上皮變性/壞死）的組織病理學變化。在26 周試驗中，高劑量下睪丸病變持續至恢復期8 周（對于大鼠，這大約相當于一個生精周期）結束時。成年雄性大鼠生殖系統的未見不良影響劑量（1 mg/kg/天）下的血漿藥物暴露量（AUC）與人在人最大推薦劑量（MRHD）5 mg/天下的暴露量相似。
未能在猴中充分評估利司撲蘭對睪丸的不良影響，因為試驗中的大多數猴未性成熟。但是，猴連續2 周經口給予利司撲蘭2、4、6 mg/kg/天，在高劑量下可見睪丸的組織病理學變化（多核細胞增多，生殖細胞變性）。猴的未見睪丸毒性劑量下的血漿暴露量約為人在MRHD 下暴露量的3 倍。
離乳后幼齡大鼠經口給予利司撲蘭可導致雄性生殖毒性（睪丸生精細胞上皮變性/壞死，附睪少精/無精，精子參數異常），未見生育力損害。離乳后雄性幼齡大鼠生殖的未見不良影響劑量下的血漿暴露量約為人在MRHD 下暴露量的4 倍。
妊娠大鼠于器官發生期經口給予利司撲蘭1、3、7.5 mg/kg，高劑量可導致胎仔體重降低和胎仔結構變異發生率增加，未見母體毒性。胚胎-胎仔發育的未見不良影響劑量（3mg/kg/天）下的母體血漿暴露量約為人在MRHD 下暴露量的2 倍。
妊娠兔于器官發生期經口給予利司撲蘭1、4、12 mg/kg，高劑量可導致胚胎-胎仔死亡、胎仔畸形（腦積水）和結構變異，同時伴有母體毒性。對胚胎-胎仔發育的未見不良影響劑量（4 mg/kg/天）下的母體血漿暴露量約為人在MRHD 下暴露量的4 倍。
大鼠于整個妊娠期和哺乳期經口給予利司撲蘭0.75、1.5、3 mg/kg/天，在高劑量下可見母鼠妊娠期延長，雌性子代性成熟（陰道張開）延遲，生殖功能受損（黃體數、著床位點和活胎數減少）。大鼠圍產期發育的未見不良影響劑量（1.5 mg/kg/天）下的母體血漿暴露與人在MRHD 下的暴露量相似。
哺乳期大鼠經口給予利司撲蘭后，利司撲蘭可經乳汁排泄。
致癌性
尚未充分評估利司撲蘭的潛在致癌性。rasH2 轉基因小鼠連續26 周經口給予利司撲蘭劑量達9 mg/kg/天，未見致癌性。
幼齡動物毒性
幼齡大鼠從出生后第4 天至第31 天經口給予利司撲蘭0.75、1.5、2.5 mg/天，中、高劑量下雄鼠生長減緩（體重、脛骨長度）和性成熟延遲，停藥后對骨骼和體重的影響仍持續存在。高劑量下觀察到玻璃體前部出現液泡的眼科變化。停藥后在所有劑量下均觀察到B淋巴細胞絕對計數下降。中、高劑量下睪丸和附睪重量降低，與睪丸生精上皮變性有關；停藥后該組織病理學發現是可逆的，但器官重量變化仍持續存在。高劑量下觀察到雌性生殖性能損害（交配指數、生育力指數和受孕率下降）。未確定離乳前大鼠發育的未見不良影響劑量。
試驗中最低劑量（0.75 mg/kg/天）下的血漿暴露量低于人在MRHD 時的暴露量。
幼齡大鼠從出生后第22 天至第112 天經口給予利司撲蘭1、3、7.5 mg/天，高劑量導致骨髓中微核明顯增加，雄性生殖器官的組織病理學變化（生精小管上皮變性/壞死，附睪少精/無精，精索肉芽腫），以及對精子參數的不良影響（精子濃度和活力下降，精子形態異常增加）。在中、高劑量下，觀察到T 淋巴細胞（總數、輔助T 細胞、細胞毒性T 細胞）增加。在停止給藥后，對生殖和免疫的影響仍持續存在。離乳后幼齡大鼠的未見不良影響劑量（1 mg/kg/天）下的血漿暴露量低于人在MRHD 下的暴露量。
其他
視網膜毒性
在動物試驗中觀察到了利司撲蘭誘導的視網膜功能和結構異常。在猴39 周毒性試驗中，經口給予利司撲蘭1.5、3、7.5、5 mg/kg/天（其中高劑量在給藥4 周后進行劑量下調），中、高劑量組所有動物在最早檢查時間點（第20 周）時均出現了視網膜電圖（ERG）的功能異常。這些發現與第一次檢查時間點（第22 周）時通過光學相干斷層掃描（OCT）檢測到的視網膜變性相關。視網膜變性以及外周光感受器丟失是不可逆的。視網膜發現的未見影響劑量（1.5 mg/kg/天）下的血漿暴露量與人在MRHD 下的暴露量相似。
對上皮組織的影響
大鼠和猴經口給予利司撲蘭，可導致胃腸道上皮（細胞凋亡/單個細胞壞死）、固有層（空泡形成）、外分泌胰腺（單個細胞壞死）、皮膚、舌以及喉（角化不全/增生/變性）的組織病理學改變，并伴有炎癥。對皮膚和胃腸道上皮的影響是可逆的。在大鼠和猴中，對上皮組織影響的未見影響劑量下的血漿暴露量與人在MRHD 下的暴露量相似。

已在健康成人受試者和SMA患者中表征了利司撲蘭的藥代動力學參數。
口服利司撲蘭后，在0.6-18 mg（健康成人受試者的單次給藥劑量遞增研究）以及0.02-0.25 mg/kg 每日一次（SMA患者的多次給藥劑量遞增研究）劑量范圍內，利司撲蘭的藥代動力學大致呈線性。健康受試者每日一次口服利司撲蘭后，觀察到血漿濃度峰值（Cmax）和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）有大約3 倍的蓄積。在每日一次、連續給藥7-14 天后，利司撲蘭的暴露達到穩態。采用具有三轉運室吸收、兩室處置和一級消除的群體藥代動力學模型可對利司撲蘭的藥代動力學進行最佳描述。研究發現體重和年齡對藥代動力學具有顯著影響。
嬰兒型SMA 患者（入組時2-7 月齡）每日一次使用治療劑量0.2 mg/kg 的估計暴露量（平均AUC0-24h）為1930 ng.h/mL。在SUNFISH 研究第2 部分中，遲發型SMA患者（入組
時2-25 歲）使用治療劑量（體重<20 kg 的患者0.25 mg/kg 每日一次；體重≥20 kg 的患者5mg 每日一次）的估計暴露量為2070 ng.h/mL。FIREFISH 研究中0.2 mg/kg 劑量下觀察的藥物峰濃度（平均Cmax）為194 ng/mL，SUNFISH 第2 部分研究中觀察到的藥物峰濃度（平均Cmax）為120 ng/mL。
吸收
利司撲蘭在禁食狀態下口服后迅速吸收，血漿達峰時間tmax 為1-4 小時。食物（高脂/高熱量早餐）對利司撲蘭的暴露無相關影響。
分布
群體藥代動力學參數估計值為表觀中央分布容積98 L，外周分布容積93 L，隔室間清除率0.68 L/h。
利司撲蘭主要結合血清白蛋白，不結合任何α-1 酸性糖蛋白，游離藥物比例為11％。
代謝
利司撲蘭主要通過黃素單加氧酶1 和3（FMO1 和FMO3）及CYP 1A1、2J2、3A4 和3A7 代謝。
血漿中發現的主要成分為原形藥，占循環中藥物相關物質的83％。無藥理活性的代謝物M1 為主要循環代謝物。
消除
群體藥代動力學分析估計，利司撲蘭的表觀清除率（CL/F）為2.6 L/h。
在SMA患者中，利司撲蘭的終末消除半衰期約為50 小時。
大約53％的給藥劑量（14％為利司撲蘭原形藥）經糞便排出，28％的給藥劑量經尿液（8％為利司撲蘭原形藥）排出。
特殊人群中的藥代動力學
腎功能損傷
尚未在腎功能損傷患者中研究利司撲蘭的藥代動力學。
肝功能損傷
輕度和中度肝功能損傷對利司撲蘭的藥代動力學無影響。在給予5 mg 利司撲蘭后，輕度肝功能損傷受試者（n=8）與匹配的健康對照（n=10）相比，Cmax和AUC的平均比值分別為0.95 和0.80；中度肝功能損傷受試者（n=8）與匹配的健康對照（n=10）相比，Cmax 和AUC 的平均比值分別為1.20 和1.08。尚未研究重度肝功能損傷患者中的安全性和藥代動力學。
兒童人群
在群體藥代動力學分析中，體重和年齡為兩個顯著的協變量。因此，可根據年齡（2 歲以下和2 歲以上）和體重（20 kg 以下）調整劑量，以在整個年齡和體重范圍內獲得相似的暴露量。在2 月齡以下的患者中無可用數據。
老年人群
尚未開展利司撲蘭在60 歲以上SMA 患者中的專門的藥代動力學研究。JEWELFISH 研究納入了年齡在60 歲以下的SMA患者。臨床藥代動力學研究中納入了69 歲以下的無SMA受試者，其結果表明69 歲以下患者無需劑量調整。
種族
利司撲蘭在日本人和高加索人中的藥代動力學無差異。

25℃以下保存。
配制后溶液在原裝玻璃瓶中直立放置于冰箱（2-8℃）避光保存，勿冷凍。
不相容性
未觀察到本品與推薦的口服喂藥器之間出現不相容現象。
處置未使用/過期的藥物
必須盡量減少藥物排入環境。不得通過廢水和家庭垃圾處置本品。
未使用/過期藥物的處置過程應遵循相關要求。

國內聯系： 上海羅氏制藥有限公司
地址： 上海市龍東大道1100 號
電話號碼： 021-28922888
傳真號碼： 021-50801800
咨詢電話： 800-820-8780（固話）或400-820-8780（手機）（人工接聽時間工作
日周一至周五9:00-17:00）

（僅供醫療衛生專業人士使用）
每盒艾滿欣含有（參見圖A）：
?1個瓶蓋
?1裝有利司撲蘭的藥瓶
?2個12 mL口服喂藥器（小袋包裝）
?2個6 mL口服喂藥器（小袋包裝）
?1個壓入式瓶適配器
?1份藥品說明書（未顯示）
?1份配制方法指導（未顯示）
?1 份使用方法指導（未顯示）
關于利司撲蘭的重要信息
· 避免吸入利司撲蘭粉末。
· 佩戴手套。
· 請勿使用過期粉末。藥瓶標簽上印有粉末的有效期。
· 如果配制后溶液的有效期超過原粉末的有效期，請勿分發配制后溶液。
· 避免藥液接觸皮膚。如果藥液沾到皮膚上，請用肥皂和清水沖洗接觸部位。
· 如果供應品破損或缺失，請勿使用本品。
· 使用純化水或注射用水（WFI）配制本品。
· 除了包裝盒內提供的口服喂藥器，請勿使用其他口服喂藥器。
本品貯藏方法
· 粉末（未配制的藥品）裝于包裝盒內，25°C 以下保存。
· 溶液（配制后溶液）在冰箱中置于2-8°C 條件下貯藏。
· 將配制后溶液貯藏在原藥瓶中，始終保持藥瓶直立放置，并蓋緊瓶蓋。
配制
第1 步
輕擊藥瓶底部，使粉末變松散（參見圖B）。
第2 步
向下按住瓶蓋，然后向左（逆時針方向）擰瓶蓋（參見圖C）。請勿扔掉瓶蓋。
第3 步
慢慢地向藥瓶內倒入79 mL 純化水或注
射用水（WFI）（參見圖D）。
第4 步
將藥瓶放在桌子上，單手握住藥瓶。另一只手將壓入式瓶適配器插入瓶口中，然后向下按適配器。確保完全按下適配器，直到適配器緊貼瓶口邊緣（參見圖E）。
第5 步
重新蓋上瓶蓋。向右轉動瓶蓋（順時針方向），以蓋緊藥瓶。確保瓶蓋完全擰緊，然后充分搖晃瓶身15 秒（參見圖F）。等待10 分鐘。溶液應澄清。
然后，再次充分搖晃瓶身15 秒。
第6 步
溶液的有效期為配制后64 天（注意：配制當天為第0 天。例如：如果在4 月1 日配制的溶液，有效期應為6 月4 日）。在藥瓶標簽上寫上溶液的有效期（參見圖G）。
然后， 將藥瓶與喂藥器（ 裝于小袋內）、藥品說明書和使用方法指導一起放入原包裝盒內。將包裝盒直立貯藏在冰箱中。

在開始使用利司撲蘭前，請閱讀并理解本使用方法指導中有關如何準備利司撲蘭以及如何使
用口服喂藥器、胃造瘺管（G-管）或鼻胃管（NG-管）進行利司撲蘭給藥的信息。
如對利司撲蘭的使用信息有任何疑問，請聯系您的醫療衛生專業人士。
您收到的利司撲蘭應當為瓶裝液體形式。如果瓶內是粉末狀藥品，請勿使用，并且聯系您的
醫療衛生專業人士。
關于利司撲蘭的重要信息
· 要求您的醫療衛生專業人士向您展示如何正確使用喂藥器以及如何量取您每日的處方
劑量。
· 始終使用包裝內配套提供的可重復使用的口服喂藥器來量取您每日的處方劑量?？诜?br />喂藥器可保護藥物免受光照。
· 每種型號提供兩個口服喂藥器，以防丟失或損壞。如果兩個口服喂藥器均丟失或損
壞，請聯系您的醫療衛生專業人士。他們會告訴您如何繼續服藥。
· 有關如何正確使用口服喂藥器，請您參見“如何正確使用口服喂藥器來抽取利司撲蘭
的每日處方劑量”。如果您對如何選擇正確的口服喂藥器有疑問，請咨詢您的醫療衛
生專業人士。
· 如果瓶適配器未插入藥瓶內，請勿使用本品并請聯系您的醫療衛生專業人士。
· 超過藥瓶標簽上所示的有效期后，請勿使用本品。如果藥瓶標簽上未含有效期信息，
請咨詢您的醫療衛生專業人士。
· 請勿將本品混入食物或液體中（例如牛奶或者配方奶）。
· 如果藥瓶或口服喂藥器損壞，請勿使用本品。
· 避免本品沾到皮膚上。如果沾到皮膚上，請用肥皂和清水沖洗接觸部位。
· 如有利司撲蘭溢灑出來，請用干紙巾擦干藥液溢灑處，然后用肥皂和清水清潔。紙巾
扔在垃圾箱中，并且用肥皂和清水沖洗雙手。
· 如果瓶內利司撲蘭余量不足，達不到您的處方劑量，請依照相關要求丟棄含剩余利司
撲蘭的藥瓶以及使用過的口服喂藥器。使用一瓶新的利司撲蘭量取您所需的每日處方
劑量。請勿將新藥瓶與您正在使用的藥瓶中的利司撲蘭進行混合。
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每盒利司撲蘭含有（參見圖A）
?1個裝有利司撲蘭的藥瓶，配有瓶適配器和瓶蓋
?2個6 mL口服喂藥器（小袋包裝）
?2個12 mL口服喂藥器（小袋包裝）
?1份使用方法指導（未顯示）
?1份藥品說明書（未顯示）
本品貯藏方法
請參見藥品說明書的[貯藏]以獲取更多信息。
A) 準備并抽取您所需的每日劑量
如何正確使用口服喂藥器來抽取利司撲蘭的每日處方劑量
· 如果利司撲蘭的每日處方劑量在1-6 mL 之間，請使用6 mL 口服喂藥器（灰色標簽）。向您的醫療衛生專業人士咨詢有關將您或您孩子的每日劑量四舍五入到最接近的0.1 mL。
· 如果利司撲蘭的每日處方劑量≥6.2 mL，請使用12 mL 口服喂藥器（棕色標簽）。向您的醫生或者藥劑師咨詢有關將您或您孩子的每日劑量四舍五入到最接近的0.2 mL。
如何準備利司撲蘭的每日處方劑量步驟A1
向下按住瓶蓋，然后向左（逆時針方向）擰瓶蓋，取下瓶蓋（參見B）。請勿扔掉瓶蓋。
步驟A2
向下推動口服喂藥器的柱塞，一直推到底直至排出口服喂藥器中的空氣（參見圖C）。
步驟A3
藥瓶保持直立狀態，將喂藥器的頭端插入瓶適配器中（參見圖D）。
步驟A4
慢慢倒置藥瓶，并且使喂藥器頭端緊緊插在瓶適配器中（參見圖E）。
步驟A5
慢慢拉回柱塞，抽取每日處方劑量的利司撲蘭。
黑色柱塞擋塊頂部必須與口服喂藥器上
每日處方劑量相對應的mL 刻度齊平（參見圖F）。在抽取正確劑量后，握住柱塞桿，使得柱塞保持在適當位置，以防柱塞移動。
步驟A6
繼續握住柱塞桿，使得柱塞保持在適當位置，以防柱塞移動。使口服喂藥器保持在瓶適配器中，并且將藥瓶翻轉到直立位置。將藥瓶放到一個平面上。沿垂直方向輕輕上拉口服喂藥器，從瓶適配器中拔出口服喂藥器（參見圖G）。
步驟A7
握住口服喂藥器，喂藥器頭端朝上。檢查口服喂藥器內的藥液。如果口服喂藥器內有大氣泡（參見圖H）或如果您抽取的利司撲蘭每日劑量不正確，將喂藥器的頭端緊緊插入瓶適配器中。一直向下推動柱塞，使得藥液流回瓶內，然后重復第A4 步至第A7 步。使用口服喂藥器抽取藥液后，請立即服用。
如果未在5 分鐘內服藥，丟棄口服喂藥器中的藥液，然后準備一劑新的藥液。
步驟A8
重新蓋上瓶蓋。向右轉動瓶蓋（順時針方向），以擰緊藥瓶（參見圖I）。請勿從瓶中拔出瓶適配器。
如果您正在口服每日處方劑量的利司撲蘭，請遵照“B）如何口服每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。
如果您正在通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭，請遵照“C）如何通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。
如果您正在通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭，請遵照“D）如何通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭”中的說明。
B) 如何口服每日處方劑量的利司撲蘭口服每日處方劑量的利司撲蘭時，請坐直。步驟B1
將口服喂藥器放入嘴內，喂藥器的頭端朝著任一側臉頰。慢慢地向下推動柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖J）。將利司撲蘭注入喉部或給藥速度太快可能會導致窒息。
步驟B2
檢查并確?？诜顾幤鲀葻o藥液殘留（參見圖K）。
步驟B3
在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即飲用水（參見圖L）。
轉到步驟E，以清洗喂藥器。
C) 如何通過胃造瘺管給予每日處方劑量的利司撲蘭
如果您正通過胃造瘺管給予利司撲蘭，要求您的醫療衛生專業人士向您展示如何在給予利司撲蘭前檢查胃造瘺管。
步驟C1
將口服喂藥器的頭端塞入胃造瘺管內。慢慢地向下推動柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖M）。
步驟C2
檢查并確?？诜顾幤鲀葻o藥液殘留（參見圖N）。
步驟C3
在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即用10-20 mL 水沖洗胃造瘺管（ 參見圖O）。
轉到步驟E，以清洗喂藥器。
D) 如何通過鼻胃管給予每日處方劑量的利司撲蘭
如果您正通過鼻胃管給予利司撲蘭，要求您的醫療衛生專業人士向您展示如何在給予利司撲蘭前檢查鼻胃管。
步驟D1
將口服喂藥器的頭端塞入鼻胃管內。慢慢地向下推動柱塞，一直推到底，以給予全劑量的利司撲蘭（參見圖P）。
步驟D2
檢查并確?？诜顾幤鲀葻o藥液殘留（參見圖Q）。
步驟D3
在給予處方劑量的利司撲蘭后，立即用10-20 mL 水沖洗鼻胃管（參見圖R）。轉到步驟E，以清洗喂藥器。
E) 使用后如何清洗口服喂藥器步驟E1
從口服喂藥器中取出柱塞。用清水沖洗口服喂藥器筒（ 參見圖S）。
步驟E2
用清水沖洗柱塞桿（參見圖T）。
步驟E3
檢查并確?？诜顾幤魍埠椭麠U已沖洗干凈。將口服喂藥器筒和柱塞桿放置在安全地方的潔凈表面上晾干。清洗雙手。晾干后，重新將柱塞桿裝入口服喂藥器筒內，將口服喂藥器與您的藥物一起貯存。