波立達(dá)（阿利西尤單抗注射液） (1.0mL:75mg)*1支 預(yù)填充式注射筆

心血管事件預(yù)防
在確診為動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中、
需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛的風(fēng)險。通過：
-與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，伴隨或不伴隨其他降脂療法， 或者
-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法 聯(lián)合用藥。
原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性)和混合型血脂異常 可作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子型家族性和
非家族性)或混合型血脂異常患者的治療，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平：
-在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達(dá)到 LDL-C 目標(biāo)的患者 中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者
-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。

用量
開始本品治療前，應(yīng)排除高脂血癥或混合性血脂異常（例如腎病綜合征、 甲狀腺功能減退癥）的繼發(fā)性病因。
本品的常規(guī)起始劑量為75mg，皮下注射，每 2 周一次（Q2W）。若患者需 要更大幅度降低 LDL-C，可以150mg起始給藥，皮下注射，每2周一次。
可根據(jù)患者特點（例如基線 LDL-C 水平、治療目標(biāo)和對治療的反應(yīng)）個體 化調(diào)整本品的劑量。治療開始或調(diào)量后 4-8 周可評估血脂水平，并相應(yīng)調(diào)整劑 量。如果患者在接受 75 mg 每 2 周一次治療后需要進(jìn)一步降低 LDL-C，則可調(diào)整至最大劑量，即150mg每2周一次。
如果漏給劑量，患者應(yīng)盡快注射，然后按照原計劃重新開始治療。
特殊人群
兒童患者
尚未確定兒童患者用藥的安全性和療效。
老年患者
老年患者無需調(diào)整劑量。
肝臟損害
輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。無重度肝功能損害患者中的相 關(guān)數(shù)據(jù)。
腎臟損害
輕度或中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者的可用數(shù) 據(jù)有限。
體重
無需根據(jù)患者體重調(diào)整劑量。
用法
采用一次性預(yù)充式注射筆，在大腿、腹部或上臂進(jìn)行皮下注射。 建議輪換注射部位。
不應(yīng)在活動性皮膚疾病或損傷（例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染）部位注射本品。
不得在同一注射部位同時注射本品與其他注射用藥物。 未進(jìn)行相容性研究，因此勿將本品與其他藥品混合。 醫(yī)護(hù)專業(yè)人員提供適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)指導(dǎo)后，患者可自行注射或由護(hù)理人員注射本品。
給藥前，應(yīng)目檢是否存在顆粒物或變色情況。如果溶液變色或出現(xiàn)可見顆 粒物，不得使用。
使用前，應(yīng)將預(yù)充式注射筆（PFP）放至室溫。 預(yù)充式注射筆為一次性。 使用后，將預(yù)充式注射筆放入防刺穿容器內(nèi)，并按照當(dāng)?shù)兀▏遥┓ㄒ?guī)丟棄。切勿回收容器。將容器置于兒童無法觸及之處。
患者和護(hù)理人員應(yīng)接受適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)指導(dǎo)，包括無菌技術(shù)以及如何 正確使用預(yù)充式注射筆。
應(yīng)提醒患者和護(hù)理人員在使用本品前仔細(xì)閱讀患者須知和使用說明書。
應(yīng)告知患者和護(hù)理人員不得重復(fù)使用預(yù)充式注射筆，并就使用后的安全丟棄方式提供指導(dǎo)。

采用以下 CIOMS 頻率分級標(biāo)準(zhǔn)（若適用）：
非常常見≥10％；常見≥1 且<10％；偶見≥0.1 且<1％；罕見≥0.01 且<0.1％； 非常罕見≥0.01％；未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計頻率）。
下文描述的安全性數(shù)據(jù)反映了 3340 例患者（3451 患者-年暴露）的阿利西 尤單抗暴露量，多數(shù)為心血管高危或極高危患者，患者接受 75 和/或 150 mg 阿 利西尤單抗皮下注射給藥，每 2 周一次（Q2W），治療持續(xù)時間最長為 18 個月
（包括 2408 例使用阿利西尤單抗至少 52 周的患者以及 639 例使用阿利西尤單 抗至少 76 周的患者）。安全性數(shù)據(jù)是基于 9 項安慰劑對照研究（4 項 2 期研究
和 5 項 3 期研究，所有患者均接受他汀類藥物背景治療）和 5 項依折麥布對照3 期研究（3 項研究中的患者接受了他汀類藥物背景治療）的匯總結(jié)果。
在10項涉及原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性異常血脂患者的3期對照研究中，最常見的不良反應(yīng)（有≥1％ 阿利西尤單抗治療組患者）為局部注射部位各種反應(yīng)、上呼吸道癥狀和體征、以及瘙癢。
在接受阿利西尤單抗治療的患者中，最常見的導(dǎo)致治療中止的不良反應(yīng)為局部注射部位反應(yīng)。
ODYSSEY OUTCOMES（心血管結(jié)局研究）中的安全性特征與 3 期對照研究中描述的總體安全性特征一致。
在 3 期項目所用的 2 種劑量（75 mg Q2W 和 150 mg Q2W）間未觀察到安全性特征差異。
在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常的 3 期對照研究中，1158 例（34.7％）阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65 歲，241 例（7.2％）≥75 歲。在心血管結(jié)局研究中，2505 例阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65 歲，493 例≥75歲。隨著年齡的增長，在安全性和療效方面未觀察到顯著差異。
在最近完成的包含阿利西尤單抗實際暴露患者 406 例亞洲患者（其中中國患者 302 例）的 EAST 研究中，阿利西尤單抗耐受良好，安全特征與在此前的3 期研究中觀察到的一致。未觀察到暴露于阿利西尤單抗的患者有新的安全性信號。阿利西尤單抗組在治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麥布對照組。值得注意的是，治療期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件和不良事件導(dǎo)致的停藥情況，在兩個治療組間是均衡的。
不良反應(yīng)列表
表1列出了在臨床研究中報告的不良反應(yīng)。基于合并 3 期臨床研究中的不良事件發(fā)生率，計算所有事件的頻率。ODYSSEY OUTCOMES 研究僅注射部位反應(yīng)被確認(rèn)為不良反應(yīng)，其發(fā)生頻率與 3 期臨床研究的相似。
選定不良反應(yīng)描述
局部注射部位反應(yīng)
阿利西尤單抗治療組和對照組分別有 6.1％和 4.1％的患者報告了局部注射部位反應(yīng)，包括紅斑/發(fā)紅、瘙癢、腫脹和疼痛/觸痛。多數(shù)注射部位反應(yīng)為一過性，且強(qiáng)度為輕度。兩組由局部注射部位反應(yīng)所致的停藥率相當(dāng)（阿利西尤單抗組和對照組分別為0.2％和0.3％）。 在 心 血 管 結(jié) 局 研 究 （ ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組患者發(fā)生注射部位反應(yīng)的頻率高于安慰劑治療組患者（分別為 3.8％和 2.1％）。
一般過敏反應(yīng)
阿利西尤單抗組報告一般過敏反應(yīng)的頻率高于對照組，這主要是由瘙癢發(fā)生率的差異所致。觀察到的瘙癢病例通常為一過性且強(qiáng)度為輕度。此外，對照臨床研究中罕見和偶爾報告了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如超敏反應(yīng)、錢幣狀濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎。在心血管結(jié)局研究（ODYSSEY OUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療患者報告一般過敏反應(yīng)的頻率相似（分別為 7.9％和7.8％）。在瘙癢發(fā)生率方面未見差異。
低LDL-C值
盡管在阿利西尤單抗研究中未發(fā)現(xiàn)極低 LDL-C 的不良結(jié)果，但尚不清楚極低 LDL-C 水平的長期影響。在已發(fā)表的遺傳學(xué)研究以及降脂療效的隨機(jī)對照臨床和觀察性研究中，新發(fā)糖尿病風(fēng)險的增加與 LDL-C 水平較低相關(guān)。
心血管（CV）事件
在預(yù)定的 3 期研究匯總分析中，阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有 110 例（3.5％）和 53 例（3.0％）患者報告了經(jīng)判定證實的治療期間出現(xiàn)的 CV 事件，包括冠心病（CHD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭住院和血運(yùn)重建，風(fēng)險比（HR）=1.08（95％ CI，0.78-1.50）。阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有52/3182 例（1.6％）和 33/1792 例（1.8％）患者報告了經(jīng)判定證實的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95％ CI，0.52-1.25）。
在 LONG TERM 研究的預(yù)設(shè)最終分析中，阿利西尤單抗組和安慰劑組分別 有 72/1550 例（4.6％）和 40/788 例（5.1％）患者發(fā)生了經(jīng)判定證實的治療期間 出現(xiàn)的 CV 事件；兩組分別有 27/1550 例（1.7％）和 26/788 例（3.3％）患者報 告了經(jīng)判定證實的 MACE。事后分析了風(fēng)險比；所有 CV 事件和 MACE 的 HR 分別為 0.91（95％ CI，0.62-1.34）和 0.52（95％ CI，0.31-0.90）。
全因死亡
在 3 期研究中， 阿利西尤單抗 組 和 對 照 組的 全 因 死 亡 率 分 別 為 0.6％（20/3182 例患者）和 0.9％（17/1792 例患者）。多數(shù)患者的主要死因為 CV 事件。
免疫原性/抗藥抗體（ADA） 與所有治療性蛋白一樣，阿利西尤單抗可能具有免疫原性。在 ODYSSEY OUTCOMES 研究中，阿利西尤單抗 75 mg 和/或 150 mg 每 2 周一次（Q2W） 治療組以及安慰劑治療組分別有 5.5％和 1.6％的患者在開始治療后檢出抗藥抗 體（ADA），其中多數(shù)為一過性應(yīng)答。阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療組分別 有 0.7％和 0.4％的患者出現(xiàn)持續(xù)性 ADA 應(yīng)答。在 0.5％的阿利西尤單抗治療組 患者和<0.1％的安慰劑治療組患者中觀察到中和抗體（NAb）應(yīng)答。
抗藥抗體應(yīng)答（包括 NAb）的滴度較低，不會對阿利西尤單抗的療效或安 全性產(chǎn)生具有臨床意義的影響，但在治療期間出現(xiàn) ADA 的患者中，注射部位反 應(yīng)的發(fā)生率高于 ADA 陰性患者（7.5％ 比 3.6％）。在存在 ADA 的條件下，尚不清楚繼續(xù)長期接受阿利西尤單抗治療的結(jié)局。
在匯總 10 項安慰劑對照和活性對照研究（患者接受阿利西尤單抗 75 mg 和/或 150 mg Q2W 治療）以及一項單獨的臨床研究（患者接受阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或 300 mg Q4W，包括劑量調(diào)整至 150 mg Q2W 的部分患者）中，檢出 ADA 和 NAb 的發(fā)生率與上述 ODYSSEY OUTCOMES 研究的結(jié)果相似。
免疫原性數(shù)據(jù)高度依賴于研究方法的靈敏度和特異性以及其他因素。此外，在研究中觀察到的抗體陽性發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。因此，將阿利西尤單抗的抗體發(fā)生率與其他藥品的抗體發(fā)生率進(jìn)行比較可能具有誤導(dǎo)性。
上市后經(jīng)驗
在本品上市后使用期間曾報告了以下不良反應(yīng)。不良反應(yīng)來自自發(fā)報告，故頻率為“未知”（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）。
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)
- 流感樣疾病
- 過敏反應(yīng)
血管性水腫

妊娠婦女
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。阿利西尤單抗是一種重組 IgG1 抗體，因此 預(yù)期可透過胎盤屏障。動物研究未顯示對維持妊娠或胚胎-胎仔發(fā)育有直接或間 接有害影響；在大鼠中發(fā)現(xiàn)了母體毒性，但在給藥劑量超過人用劑量的猴中未 觀察到，在猴后代中觀察到對抗原攻擊的較弱再次免疫應(yīng)答。不建議在妊娠期 間使用本品，除非婦女的臨床狀況需要使用阿利西尤單抗進(jìn)行治療。
與他汀類藥物聯(lián)合治療
他汀類藥物禁用于妊娠婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。
哺乳
尚不清楚阿利西尤單抗是否經(jīng)人乳分泌。人免疫球蛋白 G（IgG）經(jīng)人乳分泌，特別是初乳；不建議哺乳期婦女在此期間使用本品。在哺乳的其余期間， 預(yù)計暴露量較低。由于阿利西尤單抗對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響未知，因此在此期 間，應(yīng)決定停止哺乳還是停用本品。
與他汀類藥物聯(lián)合治療： 他汀類藥物禁用于哺乳期婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。 生殖功能在動物研究中，對生殖功能的替代標(biāo)志物無不良影響。
尚未表明
對人類生殖功能有不良影響。

阿利西尤單抗對其他藥品的影響
由于阿利西尤單抗是一種生物藥品，預(yù)期對其他藥品無藥代動力學(xué)影響， 對細(xì)胞色素 P450 酶也無影響。
在阿利西尤單抗與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合給藥的臨床研究中，阿利西尤單抗重復(fù)給藥后未觀察到他汀類藥物濃度的相關(guān)變化，表明細(xì)胞色素 P450酶（主要是 CYP3A4 和 CYP2C9）和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如 P-gp 和 OATP）不受阿利西 尤單抗的影響。
其他藥品對阿利西尤單抗的影響
已知他汀類和其他調(diào)脂治療可增加 PCSK9 蛋白（即阿利西尤單抗的靶點） 的產(chǎn)生。這導(dǎo)致靶點介導(dǎo)的清除率增加以及阿利西尤單抗的全身暴露量減少。 與阿利西尤單抗單藥治療相比，與他汀類、依折麥布和非諾貝特聯(lián)合用藥時， 阿利西尤單抗的暴露量分別降低 40％、15％和 35％左右。然而，如果阿利西尤 單抗以每兩周一次給藥，那么在給藥間隔期間 LDL-C 降低情況可維持。

原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常
3 期臨床研究項目總結(jié) -75mg 和/或150mg 每2周一次（Q2W）給藥方案在 10 項 3 期研究（5 項安慰劑對照研究和 5 項依折麥布對照研究）中評價 了阿利西尤單抗的療效，共納入 5296 例接受隨機(jī)分配的高膽固醇血癥（雜合子 型家族性和非家族性）或混合性血脂異常患者，其中 3188 例患者被隨機(jī)分配至 阿利西尤單抗組。3 期項目中，31％的患者患有 2 型糖尿病，64％的患者有冠心 病病史。在 10 項研究中，開展了 3 項專門針對雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者的研究。3 期項目中的大多數(shù)患者為心血管（CV）高危或極高危 患者，接受了背景調(diào)脂治療（LMT），包括最大耐受劑量他汀類藥物伴或不伴其他調(diào)脂治療。在未伴隨他汀類藥物的患者中開展了 2 項研究，其中 1 項研究中患者有他汀類藥物不耐受記錄。
2 項研究（LONG TERM 和 HIGH FH）共納入 2416 例患者，僅采用了150mg Q2W 給藥方案。8 項研究實施了75mgQ2W 方案，第 8 周未達(dá)到預(yù)設(shè) LDL- C 目標(biāo)（基于患者的 CV 風(fēng)險水平），第12周時將該患者的劑量（基于標(biāo)準(zhǔn)） 上調(diào)至 150 mg Q2W。
阿利西尤單抗和對照組之間的基線人口統(tǒng)計學(xué)特征基本匹配。各研究的患 者年齡范圍為 18-89 歲（平均年齡 60 歲）；女性占 38％；多數(shù)患者為高加索人（90％），5％為黑種人，2％為亞洲人；體重指數(shù)（BMI）平均為 30 kg/m2。在 3期研究中，31％的患者患有 2 型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。
所有 3 期研究的主要療效終點為，與安慰劑或依折麥布相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化的平均百分比降低。所有研究均達(dá)到其主要終點。
總體而言，無論患者是否伴隨他汀類藥物，與安慰劑/依折麥布相比，阿利 西尤單抗還使總膽固醇、非 HDL-C、Apo B 和 Lp(a)的自基線變化百分比大幅度 降低（具有統(tǒng)計學(xué)顯著性）。與安慰劑相比，阿利西尤單抗還降低甘油三酯，并升高HDL-C 和 Apo A-1 水平。詳細(xì)結(jié)果見下表。
在不同年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、人種、基線 LDL-C 水平、HeFH 和 非 HeFH 患者、混合性血脂異常患者和糖尿病患者中觀察到 LDL-C 降低。在 75 歲以上患者中觀察到相似的療效，但該年齡組的數(shù)據(jù)有限。無論是否聯(lián)用他汀 類藥物以及劑量水平如何，LDL-C 均一致降低。
與安慰劑或依折麥布相比，阿利西尤單抗組第 12 周和第 24 周達(dá)到 LDL- C<70 mg/dL 的患者比例顯著升高。
在使用基于標(biāo)準(zhǔn)的劑量上調(diào)方案的研究中，多數(shù)患者在 75 mg Q2W 劑量達(dá) 到了預(yù)設(shè)的 LDL-C 目標(biāo)（基于其 CV 風(fēng)險水平），且其中大部分患者維持了該 劑量治療。在首次給藥后 15 天內(nèi)觀察到阿利西尤單抗的降脂作用，約 4周時達(dá)到最大效應(yīng)。在研究治療期間（最長達(dá) 2 年）療效持續(xù)維持。
阿利西尤單抗停藥后，未見 LDL-C 反彈，LDL-C 水平逐漸恢復(fù)至基線水平。
下表總結(jié)了基于 3 期研究匯總分析，阿利西尤單抗組第 12 周（劑量上調(diào)前）和第 24 周（主要終點）時 LDL-C 較基線變化百分比均值。
在有背景他汀類藥物的研究（COMBO II、OPTIONS I 和 II）匯總分析中，阿利 西尤單抗組和依折麥布組基線 LDL-C 分別為 109.3 mg/dL 和 105.0 mg/dL。 每項研究的單個結(jié)果如下所示。
在允許劑量上調(diào)的 3 期研究匯總分析中，劑量上調(diào)患者亞組在第 12 周將劑 量從 75 mg Q2W 上調(diào)至 150 mg Q2W，在接受他汀類藥物背景治療的患者中， 使 LDL-C 額外平均降低 14％；在未接受背景他汀類藥物的患者中，阿利西尤單 抗劑量上調(diào)可使 LDL-C 額外平均降低 3％，其中大多數(shù)作用見于劑量上調(diào)后 LDL-C 額外降低至少 10％的約 25％的患者中。劑量上調(diào)至 150 mg Q2W 的患者 的基線平均 LDL-C 更高。
下圖總結(jié)了 3 期研究中阿利西尤單抗組第 12 周時（劑量上調(diào)前）LDL-C 較 基線的平均降低。該圖顯示了 75 mg Q2W 和 150 mg Q2W 劑量的療效。在個體 研究描述中提供了第 24 周的結(jié)果。
與他汀類藥物聯(lián)合治療
在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常患者中開展的安慰劑對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
LONG TERM 研究
該多中心、雙盲、安慰劑對照、18 個月的研究入組 2310 例（阿利西尤單抗 組和安慰劑組各 1530 例和 780 例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不 伴其他調(diào)脂治療）的原發(fā)性高膽固醇血癥的 CV 高危或極高危患者。除了現(xiàn)有 的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 150 mg Q2W 或安慰劑。LONG TERM 研究包括 17.7％的 HeFH 患者、34.6％的 2 型糖尿病患者和 68.6％的有冠 心病病史的患者。平均治療持續(xù)時間為 64.6 周，大多數(shù)患者接受了至少 52 周 的治療，對有 18 個月數(shù)據(jù)的 607 例患者進(jìn)行了分析。與安慰劑組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-61.9％（95％ CI：-64.3％，-
59.4％；p<0.0001）。詳細(xì)結(jié)果見表 4 和圖 3。第 12 周時，阿利西尤單抗組和安 慰劑組分別有 82.1％和 7.2％的患者達(dá)到 LDL-C<70 mg/dL。在不同年齡、性別、 體重指數(shù)（BMI）、人種和基線 LDL-C 水平之間均觀察到 LDL-C 降低。HeFH 和非 HeFH 患者、混合性血脂異常患者和糖尿病患者的療效結(jié)果一致。無論是 否聯(lián)用他汀類藥物以及劑量水平如何，LDL-C 均一致下降。
COMBO I 研究
該多中心、雙盲、安慰劑對照、52 周研究入組 311 例（阿利西尤單抗組和 安慰劑組各 205 例和 106 例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其 他調(diào)脂治療）后未達(dá)到其預(yù)設(shè) LDL-C 目標(biāo)的 CV 極高危患者。除了現(xiàn)有的調(diào)脂 治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或安慰劑。在第 12 周，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將其劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。阿利西尤單抗組和安 慰劑組基線 LDL-C 平均值分別為 100.2 mg/dL 和 106.0 mg/dL。阿利西尤單抗組 第 12 周和第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比均值（ITT 分析）分別為-46.3％和-48.2％，安慰劑組分別為 1.1％和-2.3％。這相當(dāng)于第 24 周較基線變化的絕對值 均值為-50.3 mg/dL。與安慰劑組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-45.9％（95％ CI：-52.5％，-39.3％；p<0.0001）。第 12 周時（劑量 上調(diào)前），阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有 76.0％和 11.3％的患者達(dá)到 LDL- C<70 mg/dL。治療時間超過 12 周的 32 例（16.8％）患者劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周 LDL-C 額外平均降低 22.8％。
第 24 周所有血脂/脂蛋白相對于安慰劑的差異均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，除 TG 和Apo A-1 外。
在雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展的安慰劑對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
FH I 和 FH II 研究
兩項多中心、安慰劑對照、雙盲、18 個月研究入組 732 例（阿利西尤單抗 組和安慰劑組各 488 例和 244 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接 受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）的 HeFH 患者。除了現(xiàn) 有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或安慰劑。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與安慰劑組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-55.8％（95％ CI：-60.0％，-51.6％；p<0.0001）。詳細(xì)結(jié)果見表 5 和圖 4。第 12 周時（劑量上調(diào)前）， 阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有 50.2％和 0.6％的患者達(dá)到 LDL-C<70 mg/dL。 在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低 15.7％ 。
HIGH FH 研究
第 3 項多中心、雙盲、安慰劑對照、18 個月研究入組 106 例（阿利西尤單 抗組和安慰劑組各 71 例和 35 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接 受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）且基線 LDL-C≥160 mg/dL 的 HeFH 患者。除了現(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 150 mg Q2W 或安慰劑。阿利西尤單抗組和安慰劑組基線平均 LDL-C 分別為 196.3 mg/dL 和 201.0 mg/dL。阿利西尤單抗組第 12 周和第 24 周 LDL-C 較基線變化 百分比均值（ITT 分析）分別為-46.9％和-45.7％，安慰劑組分別為-6.6％和-6.6％。 這相當(dāng)于第 24 周較基線變化的絕對值均值為-90.8 mg/dL。與安慰劑組相比，第24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-39.1％（95％ CI：-51.1％，-27.1％；p<0.0001）。所有其他血脂/脂蛋白的平均變化與 FH I 和 FH II 研究相似， 但 TG、HDL-C 和 Apo A-1 未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。
在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常患者中開展的依折麥布對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
COMBO II 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、2 年研究入組 707 例（阿利西尤單抗組和 依折麥布組各 467 例和 240 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接受 最大耐受劑量的他汀類藥物后未達(dá)到其預(yù)設(shè) LDL-C 目標(biāo)的 CV 極高危患者。除 了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次。第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分 比的平均治療差異為-29.8％（95％ CI：-34.4％，-25.3％；p<0.0001）。詳細(xì)結(jié)果見表 6 和圖 5。第 12 周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別 有 77.2％和 46.2％的患者達(dá)到 LDL-C<70 mg/dL。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞 組中，第 24 周 LDL-C 額外平均降低 10.5％。
EAST 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 615 例亞洲患者（阿利西 尤單抗組和依折麥布組各 407 例和 208 例患者。其中 456 例患者來自中國，112 例來自印度，47 例來自泰國）接受最大耐受劑量他汀類藥物后未達(dá)到其預(yù)設(shè)LDL-C 目標(biāo)的 CV 極高危患者。除了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次。第 12 周時，對于 LDL- C≥1.81 mmol/L （70 mg/dL）的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。
與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-35.6％（95％ CI：-40.6％至-30.7％；p<0.0001）。第 24 周，阿利西尤單抗組達(dá)到目標(biāo) LDL-C<1.81 mmol/L(<70mg/dL)的患者比例更高（85.1％），依折麥布組為 40.5％。 詳細(xì)結(jié)果見表 7 和圖 6。另外，中國亞組數(shù)據(jù)與研究的主要結(jié)果一致。
單藥治療或與非他汀類調(diào)脂藥物的聯(lián)合治療
在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中實施的依折麥布對照 3 期研究（無他汀類藥物背景治療）
ALTERNATIVE 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 248 例（阿利西尤單抗組 和依折麥布組各 126 例和 122 例患者）有骨骼肌肉相關(guān)癥狀導(dǎo)致的他汀類藥物 不耐受記錄的患者。患者接受阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日 一次，或阿托伐他汀 20 mg 每日一次（作為再激發(fā)組）。
第 12 周時，將 LDL-C≥70 mg/dL 或 LDL-C≥100 mg/dL（基于其 CV 風(fēng)險水 平）患者的阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-30.4％（95％ CI：-36.6％，-24.2％； p<0.0001）。詳細(xì)結(jié)果見表 8 和圖 7。第 12 周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗 組和依折麥布組分別有 34.9％和 0％的患者達(dá)到 LDL-C<70 mg/dL。在第 12 周 上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低 3.6％。
該研究對至少 2 種他汀類藥物不耐受的患者（至少接受 1 種最低獲批劑量 治療）進(jìn)行了評價，且僅入組了愿意使用他汀類藥物進(jìn)行再激發(fā)的患者。包含 他汀類藥物再激發(fā)組，是為了以盲態(tài)方式進(jìn)一步驗證他汀類藥物不耐受的診斷。 在有他汀類藥物不耐受病史的患者中，阿利西尤單抗組肌肉骨骼不良事件的發(fā) 生率（32.5％）低于阿托伐他汀組（46.0％）（HR=0.61[95％ CI：0.38，0.99]）， 阿利西尤單抗組因肌肉骨骼不良事件而中止研究治療的患者比例（15.9％）亦低 于阿托伐他汀組（22.2％）。ALTERNATIVE 研究中因肌肉骨骼不良事件所致的 停藥率高于其他 3 期研究。在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的患者的 5 項 安慰劑對照研究（n=3752）中，阿利西尤單抗組和安慰劑組由肌肉骨骼不良事 件所致的停藥率分別為 0.4％和 0.5％。
MONO 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 103 例（阿利西尤單抗組 和依折麥布組各 52 例和 51 例患者）未使用他汀類藥物或其他調(diào)脂治療且基線 LDL-C 介于 100-190 mg/dL 之間的 CV 中危患者。患者接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次治療。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。阿利西尤單抗組和依折麥布 組的基線平均 LDL-C 分別為 141.1 mg/dL 和 138.3 mg/dL。阿利西尤單抗組第
12 周和第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比均值（ITT 分析）分別為-48.1％和-47.2％，依折麥布組分別為-19.6％和-15.6％。這相當(dāng)于第 24 周時較基線變化的 絕對值均值為-66.9 mg/dL。與依折麥布組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-31.6％（95％ CI：-40.2％，-23.0％；p<0.0001）。第 12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別有 57.7％和 0％的患者 達(dá)到 LDL-C<70 mg/dL。14 例（30.4％）治療時間>12 周的患者劑量上調(diào)至 150mg Q2W。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低1.4％。第 24 周時 LDL-C、總膽固醇、非 HDL-C 和 Apo B 較依折麥布的差異具 有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
其他研究
OPTIONS I 和 OPTIONS II 研究
在 643 例中等劑量阿托伐他汀（20 mg 或 40 mg，OPTIONS I）或瑞舒伐他 汀（10 mg 或 20 mg，OPTIONS II）未充分控制原發(fā)性高膽固醇血癥的 CV 高危或極高危患者（匯總）中進(jìn)行了 2 項額外的多中心、雙盲、活性對照、24 周研究。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 或 100 mg/dL（基于其 CV 風(fēng)險水平） 的患者，將阿利西尤單抗劑量從 75 mg Q2W 上調(diào)至 150 mg Q2W。基線 LDL-C平均值范圍為 105.1 mg/dL（OPTIONS I）至 111.3 mg/dL（OPTIONS II）。在中 等劑量阿托伐他汀（OPTIONS I）或中等劑量瑞舒伐他汀（OPTIONS II）的基 礎(chǔ)上加用阿利西尤單抗后，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比均值分別為-48.5％ 和-42.7％。
心血管事件預(yù)防
ODYSSEY OUTCOMES 研究
這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，對 18,924 例（阿利西尤單抗組 和安慰劑組各 9462 例）成年患者隨訪長達(dá) 5 年。患者在隨機(jī)前 4-52 周發(fā)生急 性冠脈綜合征（ACS）事件，并接受調(diào)脂治療（LMT）方案（即，他汀類藥物 強(qiáng)化治療，定義為阿托伐他汀 40 mg 或 80 mg，或瑞舒伐他汀 20 mg 或 40 mg） 或最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他 LMT）。所有患者以 1:1 的比例隨機(jī) 接受阿利西尤單抗 75 mgQ2W 或安慰劑 Q2W。第 2 個月時，根據(jù)預(yù)設(shè)的 LDL-
C 標(biāo)準(zhǔn)（LDL-C≥50 mg/dL 或 1.29 mmol/L），若需要進(jìn)一步降低 LDL-C，則將阿 利西尤單抗劑量調(diào)整至 150 mg Q2W。對于劑量已調(diào)整至 150 mg Q2W 且連續(xù) 2
次 LDL-C 值均低于 25 mg/dL（0.65 mmol/L）的患者，將其劑量從 150 mg Q2W下調(diào)至 75 mg Q2W。對于劑量在 75 mg Q2W 且連續(xù) 2 次 LDL-C 值低于 15 mg/dL（0.39 mmol/L）的患者，以盲態(tài)方式轉(zhuǎn)換為安慰劑。在 9451 例接受阿利西尤單 抗治療的患者中，約 2615 例（27.7％）需要調(diào)整劑量至 150 mg Q2W。在這 2615例患者中，805 例（30.8％）將劑量下調(diào)至 75 mg Q2W。總體而言，730/9451 例（7.7％）患者轉(zhuǎn)換為安慰劑治療。研究結(jié)束前，共對 99.5％的患者進(jìn)行了生存 期隨訪。中位隨訪持續(xù)時間為 33 個月。
ACS 指征事件，83.2％患者為心肌梗死（34.6％ STEMI，48.6％ NSTEMI），16.8％的患者為不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作。ACS 指征事件前，19.2％的患者發(fā)生了心 肌梗死，22.7％的患者接受了冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)（CABG/PCI）。大多數(shù)患者
（88.8％）在隨機(jī)時接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療（伴或不伴其他 LMT）。基線
LDL-C 平均值為 92.4 mg/dL（2.39 mmol/L）。
阿利西尤單抗可顯著降低主要復(fù)合終點的風(fēng)險，即至首次發(fā)生主要不良心 血管事件（MACE，包括冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、致死 性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛（UA））的時間（HR 0.85，95％ CI：0.78，0.93；p=0.0003）。阿利西尤單抗還可顯著降低以下復(fù)合終點的風(fēng) 險：CHD 事件；主要 CHD 事件；心血管事件；以及全因死亡、非致死性 MI 和非致死性缺血性卒中的復(fù)合終點。還觀察到全因死亡率降低。在基線 LDL-C≥100mg/dL（2.59 mmol/L）的高危患者亞組中，阿利西尤單抗治療組的主要和所有次要終點（包括 CHD 死亡、CV 死亡和全因死亡）均得到改善。結(jié)果參見表 9 和 表 10。

藥理作用
阿利西尤單抗是一種針對人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的全人源單克隆 IgG1。阿利西尤單抗與 PCSK9 結(jié)合，抑制循環(huán)中的 PCSK9 與低密度脂 蛋白受體（LDLR）的結(jié)合，從而阻止 PCSK9 介導(dǎo)的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循環(huán)至肝細(xì)胞表面。阿利西尤單抗通過抑制 PCSK9 與 LDLR 結(jié)合，導(dǎo)致 能夠清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的數(shù)量增加，從而降低 LDL-C 水平。
毒理研究
生殖毒性
性成熟猴連續(xù) 6 個月皮下注射阿利西尤單抗 5、15、75 mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相當(dāng)于臨床劑量（150mg，每兩周給藥 1 次）時的 103 倍時， 未見對生育力替代標(biāo)記物（如發(fā)情周期、睪丸體積、射精量、精子活力或每次 射精的精子計數(shù)）的影響。大鼠或猴的 6 個月重復(fù)給藥毒性試驗中，系統(tǒng)暴露量分別相當(dāng)于臨床（150mg，每兩周給藥 1 次）系統(tǒng)暴露量（基于血清 AUC）的 11 倍和 103 倍時，生殖系統(tǒng)未見給藥相關(guān)的解剖學(xué)或組織病理學(xué)病變。 妊娠大鼠器官形成期（妊娠第 6、12 天）皮下注射阿利西尤單抗 75mg/kg/次，暴露量（基于血清 AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1次）的 12 倍，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。 妊娠食蟹猴器官形成期到分娩時皮下注射阿利西尤單抗 15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1 次） 時的 13、81 倍，4-6 月齡的新生猴可見體液免疫受到抑制。未見其它對妊娠母 體、胚胎-胎仔或新生猴發(fā)育的影響。
阿利西尤單抗可透過胎盤屏障。
致癌性
阿利西尤單抗尚未進(jìn)行致癌性試驗，不認(rèn)為單抗會影響 DNA 或染色體，未 評估致突變性。證據(jù)權(quán)重分析顯示，阿利西尤單抗的重復(fù)給藥毒性試驗未見腫 瘤發(fā)生或組織增生等癌前病變相關(guān)證據(jù)，對免疫細(xì)胞的活性和膽汁酸負(fù)荷相關(guān) 終點未見影響。阿利西尤單抗對 Pcsk9hum/humLdlr /-小鼠肝細(xì)胞表面 CD81 水 平未見影響，認(rèn)為不會增加 CD81 依賴的 HCV 感染導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。
其它毒性
成年猴連續(xù) 13 周聯(lián)用阿利西尤單抗 75mg/kg（每周給藥 1 次）和阿托伐他 汀 40mg/kg（每天給藥 1 次），暴露量（基于血清 AUC）相當(dāng)于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1 次）的 100 倍時，給藥的第 1-2 個月未見阿利西尤單抗 對體液免疫的影響。

吸收
皮下（SC）注射 50 mg 至 300 mg 阿利西尤單抗后，血清濃度達(dá)峰時間（tmax） 中位值為 3-7 天。在腹部、上臂或大腿單次皮下注射 75 mg 阿利西尤單抗后，藥代動力學(xué)特 征相似。通過群體藥代動力學(xué)分析確定，皮下給藥后阿利西尤單抗的絕對生物利用 度約為 85％。觀察到略高于劑量比例性增加，劑量翻倍（從 75 mg 至 150 mg Q2W）時， 阿利西尤單抗總濃度增加至 2.1-2.7 倍。
分布
靜脈給藥后，分布容積約為 0.04 至 0.05 L/kg，表明阿利西尤單抗主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中。
代謝
未進(jìn)行特異性的代謝研究，因為阿利西尤單抗是一種蛋白質(zhì)。預(yù)期阿利西尤單抗可降解為小肽和單個氨基酸。
消除
觀察到阿利西尤單抗的兩個消除相。低濃度時，主要通過與靶點（PCSK9）的可飽和結(jié)合消除；較高濃度時，主要通過非飽和的蛋白水解途徑消除。基于群體藥代動力學(xué)分析，在接受阿利西尤單抗單藥治療（75mg Q2W 或150mg Q2W，皮下給藥）的患者中，穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為17-20 天。當(dāng)與他汀類藥物聯(lián)合使用時，阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為12天。
特殊人群
性別
基于群體藥代動力學(xué)分析，性別對阿利西尤單抗藥代動力學(xué)沒有影響。
老年患者
基于群體藥代動力學(xué)分析，年齡與穩(wěn)態(tài)下阿利西尤單抗暴露量的微小差異 相關(guān)，對療效或安全性沒有影響。
體重
在最終群體 PK 模型中，體重被確定為影響阿利西尤單抗藥代動力學(xué)的顯著協(xié)變量。與體重在 50 kg 至 100 kg 之間的患者相比，體重大于 100 kg 的患者接受 75 和 150 mg Q2W 給藥方案后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，阿利西尤單抗暴露量（AUC0-14d）分別降低 29％和 36％。這并不表明 LDL-C 降低方面表現(xiàn)出具有臨床意義的 差異。
兒科患者
尚未研究兒科患者中阿利西尤單抗給藥的藥代動力學(xué)影響。
肝功能損害
在 1 期研究中，75 mg 劑量單次皮下給藥后，輕度和中度肝功能損害受試 者的阿利西尤單抗藥代動力學(xué)特征與肝功能正常受試者相似。未獲得重度肝功 能損害患者的數(shù)據(jù)。
腎功能損害
由于尚不清楚單克隆抗體是否可通過腎臟途徑消除，因此預(yù)期腎功能不會影響阿利西尤單抗的藥代動力學(xué)。群體藥代動力學(xué)分析顯示，與腎功能正常的患者相比，輕度和中度腎功能損害患者接受 75 mg 和 150 mg Q2W 給藥方案后穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的暴露量（AUC0-14d）分別增加 22％-35％和 49％-50％。體 重和年齡，影響阿利西尤單抗暴露的兩個協(xié)變量，在不同腎功能分類之間的分布情況不同，最有可能解釋了觀察到的藥代動力學(xué)差異。重度腎功能損害患者 的可用數(shù)據(jù)有限；與腎功能正常的受試者相比，這些患者中阿利西尤單抗的暴 露量約為 2 倍。
人種
基于群體藥代動力學(xué)分析，人種對阿利西尤單抗的藥代動力學(xué)沒有影響。
75 mg 至 300 mg 阿利西尤單抗單次皮下給藥后，中國和非中國健康受試者 之間的暴露量不存在有意義的差異。
PK-PD 關(guān)系
在降低 LDL-C 方面，阿利西尤單抗的藥效學(xué)效應(yīng)具有間接性，并通過與 PCSK9 結(jié)合介導(dǎo)。觀察到游離 PCSK9 和 LDL-C 的濃度依賴性降低，直至達(dá)到 靶點飽和。PCSK9 結(jié)合飽和后，阿利西尤單抗?jié)舛鹊倪M(jìn)一步升高不會導(dǎo)致 LDL- C 進(jìn)一步降低，但是觀察到 LDL-C 降低效應(yīng)的持續(xù)時間延長。