傲樸舒（馬昔騰坦片） 10mg*30片

應(yīng)該由在肺動(dòng)脈高壓治療方面具有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生啟動(dòng)治療，并對(duì)治療進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
劑量
本品的推薦劑量是10mg，每日一次口服。可隨餐或空腹服用。不建議患者將藥片掰半、壓碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中進(jìn)行過(guò)高于10mg，每日一次劑量的研究，故不建議使用。
漏服
應(yīng)每天在固定時(shí)間服用本品。如果漏服應(yīng)盡快補(bǔ)服，并在固定時(shí)間服用下一劑藥物，同時(shí)需告知患者不得服用雙倍劑量來(lái)彌補(bǔ)漏服的那次劑量。
育齡期女性的妊娠試驗(yàn)
育齡期女性只有妊娠試驗(yàn)結(jié)果為陰性時(shí)才可開(kāi)始使用本品治療。治療期間應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)(見(jiàn)[孕婦及晡乳期婦女用藥]部分)。
肝功能不全患者
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，在輕度、中度或重度肝功能損傷患者中，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。然而，在中度或重度肝功能損傷的PAH患者中，尚沒(méi)有應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)。不推薦在中度肝損傷患者中使用本品。不得在重度肝損傷患者中或肝臟轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)有臨床意義增高(高于正常上限3倍(>3x ULN))的患者中啟動(dòng)本品治療。在開(kāi)始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查。(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
腎功能不全患者
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，在腎功能損傷患者中不需調(diào)整劑量。尚無(wú)本品在重度腎功能損傷PHA患者中使用的臨床經(jīng)驗(yàn)，建議在此人群使用要謹(jǐn)慎。腎功能不全的患者使用本品治療過(guò)樣中出現(xiàn)低血壓和貧血的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，因此，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)血壓和血紅蛋白。不推薦在接受透析的患者中使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。

臨床顯著不良反應(yīng)包括：
·胚胎-胎兒毒性(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分
·肝毒性(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)
·體液潴留(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)
·血紅蛋白降低(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在差異很大的條件下開(kāi)展的，不能將在臨床試驗(yàn)中觀察到的一種藥物的不良反應(yīng)率與在臨床試驗(yàn)中觀察到的另一種藥物的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也不能反映出臨床實(shí)踐中所觀察到的發(fā)生率。
本品的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自一項(xiàng)在742例肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床研究( SERAPHIN研究)(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]部分)。在該試驗(yàn)中，本品暴露最長(zhǎng)達(dá)36年，暴露時(shí)間中位數(shù)約為2年(1年：N=542；2年：N=429；>3年：N=98)。接受馬昔騰坦10mg治療組和安慰劑組間因不良事件停止治療的總體發(fā)生率相似(約為11％)。表1顯示了接受馬昔騰坦治療組比安慰劑組發(fā)生頻率高于3％的不良反應(yīng)
表1 不良反應(yīng)
不良反應(yīng) 馬昔騰坦10mg(N=242)(％) 安慰劑(N=249)(％)
貧血 13 3
鼻咽炎/咽炎 20 13
支氣管炎 12 6
頭痛 14 9
流感 6 2
泌尿道惑染 9 6
上市后經(jīng)驗(yàn)
在批準(zhǔn)后使用本品期間發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由樣本量未知的人群自發(fā)報(bào)告，因此并不可能始終可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
各類免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)(血管性水腫、瘙癢和皮疹）
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：鼻塞
胃腸系統(tǒng)疾病：本品用藥期間報(bào)告了肝臟轉(zhuǎn)氨酶( ALT AST)升高和肝損傷；大多數(shù)病例中可確定備擇病因(心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎)。已知轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟毒性以及肝動(dòng)能衰竭病例與內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)有關(guān)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：水腫/體液潴留。在使用本品幾周內(nèi)出現(xiàn)水腫和體。液潴留的不良反應(yīng)，一些需要通過(guò)利尿劑、體液管理或住院以治療失代償性心力衰竭(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
心臟疾病：癥狀性低血壓

胚胎-胎兒毒性
妊娠期間應(yīng)用本品可對(duì)胎兒產(chǎn)生損害，故本品禁用于妊娠女性。在育齡期女性中，治療開(kāi)始前應(yīng)排除妊娠，確保其使用可靠的避孕措施并在治療期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)(見(jiàn)[用法用量和[孕婦及哺乳期婦女用藥部分)。
肝毒性
肝臟轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)增高已經(jīng)被認(rèn)為與PAH和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)相關(guān)。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。馬昔騰坦治療肺動(dòng)脈高壓的研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率見(jiàn)表2。
表2 SERAPHIN研究中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率
馬昔騰坦10mg(N=242) 安慰劑（N=249）
>3x正常上限 3.4％ 4.5％
>8x正常上限 2.1％ 0.4％
在馬昔騰坦的安慰劑對(duì)照研究中，馬昔騰坦10mg組中因肝臟不良事件停藥的有3.3％安，慰劑組為1.6％。在開(kāi)始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查(見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分)。
在重度肝功能損傷或肝臟轉(zhuǎn)氨酶増高(高于正常上限3倍)的患者中不可啟動(dòng)本品治療，不推薦在中度肝功能損傷患者中使用本品。建議在開(kāi)始本品治療前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查。
需告患者應(yīng)報(bào)告提示有肝損傷的癥狀(惡心、嘔吐、右上腹疼痛、疲勞、厭食、黃疸、黑尿、發(fā)熱或瘙癢)。如果發(fā)生臨床相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，或轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高大于2倍正常上限，或伴有臨床肝損傷癥狀，應(yīng)停用本品。當(dāng)未發(fā)生臨床肝損傷癥狀的患者肝酶水平恢復(fù)正常時(shí)，可以考慮再次開(kāi)始使用本品。
體液潴留
外周水腫和體液潴留是PAH的已知臨床后果，同時(shí)也是內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)的已知不良反應(yīng)。在PAH患者中開(kāi)展的馬昔騰坦安慰劑對(duì)照研究中，馬昔騰坦10mg組水腫的發(fā)生率為21.9％，安慰劑組為20.5％。
患有基礎(chǔ)性左心室功能障礙的患者開(kāi)始內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)治療后有發(fā)生顯著體液潴留的特定風(fēng)險(xiǎn)。在左心室功能障礙導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的患者中開(kāi)展了一項(xiàng)小型研究，結(jié)果表明與安慰劑組的患者相比，馬昔騰坦組有更多的患者發(fā)生顯著體液潴留且因心力衰竭惡化而住院治療。上市后有報(bào)告指出開(kāi)始馬昔騰坦治療數(shù)周內(nèi)發(fā)生了水腫和體液潴留，某些患者需要利尿劑干預(yù)或住院治療失代償性心力衰竭(見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分)。
開(kāi)始馬昔騰坦治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)體液潴留體征。如發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件，應(yīng)對(duì)患者行評(píng)估以明確病因，例如是否可歸因于本品或基礎(chǔ)性心力衰竭，以及是否需要停用本品。
血紅蛋白降低
在應(yīng)用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)后會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容的下降，在馬昔騰坦的研究中也觀到了相似的情況。這些下降在用藥早期發(fā)生，隨后穩(wěn)定。在肺動(dòng)脈高壓者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，馬昔騰坦10mg治療組中血紅蛋白自基線到18個(gè)月平均降低了約1.0g/dL，安慰劑組沒(méi)有變化。馬昔騰坦10ng治療組中有8.7％的患者報(bào)告血紅蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰劑組中有3.4％。這些血紅蛋白降低的患者很少需要輸血。不推薦嚴(yán)貧血的患者啟用本品治療。在并始使用本品前應(yīng)檢測(cè)血紅蛋白，并在治療期間依據(jù)臨床情況重復(fù)查(見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分)。
伴有肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)的肺水腫
如果使用本品時(shí)發(fā)生肺水腫體征，需考慮相關(guān)PVOD的可能性。如確定，應(yīng)停用本品。
精子計(jì)數(shù)下降
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)可以對(duì)精子生成嚴(yán)重不良效應(yīng)。應(yīng)告知男性患者本品對(duì)生育力的潛在影響(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]部分)。

妊娠
妊娠女性服用本品可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損傷，故妊娠期間禁用本品。馬昔騰坦在所有試驗(yàn)劑量均對(duì)兔和大鼠有致畸作用，在任一物種中都沒(méi)有確定其無(wú)作用劑量。如果在妊娠期間使用該藥物，或在服用該藥物期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害(見(jiàn)[禁忌]部分)。
哺乳期婦女
尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多藥物可分泌進(jìn)入乳汁中，并且由于嬰兒可能對(duì)馬昔騰坦產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，故建議哺乳期婦女停止哺乳或停用本品。
育齡期女性和男性
女性
妊娠試驗(yàn)：育齡期女性患者在開(kāi)始本品治療前妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性，并在服用本品期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)。需告知患者如果發(fā)生妊娠或疑似妊娠應(yīng)聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員。無(wú)論何種原因，如懷疑妊娠，應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。對(duì)于妊娠試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者，應(yīng)告知她們藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[用法用量]部分)。
避孕：服用本品治療期間及治療后一個(gè)月，育齡期女性患者應(yīng)使用可靠的避孕措施。患者可選擇一個(gè)高效的避孕方式(宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，皮下埋植劑或輸卵管絕育術(shù))或組合措施(激素法與一種或兩種屏障法)。如果配偶選擇輸精管切除術(shù)作為避孕措施，必須同時(shí)使用一種激素或屏障避孕法。應(yīng)為患者妊娠的計(jì)劃和預(yù)防提供咨詢，包括緊急避孕，或指定其它受過(guò)避孕咨詢培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員提供咨詢(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
男性
睪丸作用：與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，本品可對(duì)精子的生成產(chǎn)生不良作用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]部分)。

CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑
CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如利福平可顯著降低馬昔騰坦的暴露。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如利福平、圣約翰草、卡馬西平、苯妥英)合用。
CYP3A4強(qiáng)效抑制劑
與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，如酮康唑合用幾乎使得馬昔騰坦的暴露加倍。很多HIV藥物，如利托那韋是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韋和沙奎那韋)合用。當(dāng)HIV治療必需使用到CYP3A4強(qiáng)效抑制劑時(shí)，需選擇其它肺動(dòng)脈高壓治療藥物。
體外研究
在馬昔騰坦10mg，每日一次給藥所獲得血漿濃度下，馬昔騰坦對(duì)CYP酶沒(méi)有相關(guān)的抑制或誘導(dǎo)作用，既不是多藥耐藥蛋白(P-gp，MDR-1)的底物也不是其抑制劑。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物既不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1和OATP1B3)的底物也不是其抑制劑，與參與肝膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白，即膽鹽輸出泵(BSEP)和鈉依賴性牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP))之間沒(méi)有明顯的相互作用。
體內(nèi)研究
其它藥物對(duì)馬昔騰坦的作用：在健康受試者中研究的其它藥物對(duì)馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用如圖1所示。
圖1在健康受試者中研究的其它藥物對(duì)馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用
其它強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，如利托那韋對(duì)馬昔騰坦的作用尚未研究，但與在酮康唑中觀察到的作用相似，可能會(huì)導(dǎo)致馬昔騰坦達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)暴露量增加。
馬昔騰坦對(duì)其他藥物的作用
華法林：馬昔騰坦每日一次沒(méi)有改變R-華法林和S-華法林的暴露或它們對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)的作用。
西地那非：合用馬昔騰坦10mg、每日一次與西地那非20mg、每日三次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，西地那非的暴露量增加了15％。并不認(rèn)為這一改變具有臨床意義。

肺動(dòng)脈高壓(PAH)
一項(xiàng)長(zhǎng)期(平均暴露持續(xù)時(shí)間約為2年)、多中心、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了馬昔騰坦對(duì)肺動(dòng)脈高壓疾病進(jìn)展的作用。742名有癥狀(WHO功能分級(jí)(FC)Ⅱ級(jí)-Ⅳ級(jí))的肺動(dòng)脈高壓患者被隨機(jī)分配至安慰劑組(n=250)、馬昔騰坦每日一次3mg組(n=250)或馬昔騰坦每日10mg組(n=242)。
主要研究終點(diǎn)是至第一次發(fā)生死亡、顯著發(fā)病事件(定義為雙盲期治療 7天時(shí)間內(nèi)接受心房間隔切開(kāi)術(shù)、肺移植、靜脈或皮下注射前列腺素類藥物或“肺動(dòng)脈高壓的其它惡化”)的時(shí)間。其它惡化的定義為下列幾項(xiàng)：1)6分鐘步行距離(6MWD)自基線持續(xù)降低≥15％，2)肺動(dòng)脈高壓的癥狀惡化(WHO功能分級(jí)的惡化)，3)需要其它肺動(dòng)脈高壓治療。所有這些其它惡化事件均需得到對(duì)治療分組設(shè)盲的獨(dú)立裁決委員會(huì)的確認(rèn)。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是至肺動(dòng)脈高壓死亡或肺動(dòng)脈高壓住院治療的時(shí)間。
患者平均年輪為46歲(14％為65歲或65歲以上)。大多數(shù)愿者為白種人(55％)或亞人（29％)，女性(77％)。大約有52％、46％和2％的患者分別為WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)。
在研究人群中，特發(fā)性或遺傳性肺動(dòng)脈高壓是最常見(jiàn)的病因(57％)，其次是與結(jié)統(tǒng)組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(31％)、與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(8％)，和其他病因(藥物和毒素(3％)以及HIV(1％))導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓。
基線時(shí)，大部分入選患者(64％)正在接受穩(wěn)定劑量的PAH特異性治療，口服磷酸二酯酶抑制劑(61％)和/或吸入/口服前列腺素類藥物(6％)。
安慰劑組和馬昔騰坦10mg組的治療持續(xù)時(shí)間中位數(shù)分別為101周和118周，最長(zhǎng)為188周，與安慰劑組相比，馬昔騰坦10mg組至雙盲治療結(jié)束時(shí)主要終點(diǎn)事件的發(fā)生下降了45％（HR 0.55，97.5％ CI0.39-0.76；對(duì)數(shù)秩p<0.0001)(表3和圖2)，馬昔騰坦10mg組的獲益主要是減少了臨床惡化事件(6MWD降低、PAH癥狀惡化和需要其它PAH治療)。
圖2 SERAPHIN研究中主要終點(diǎn)事件的Kaplan-Meicr風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值
表3 主要終點(diǎn)事件總結(jié)
如圖3所示，通過(guò)亞組分析以檢驗(yàn)各困素對(duì)結(jié)果的影響，通過(guò)對(duì)年齡、性別、種族、病因、單藥治療或與其它PAH治療合用、6MWD基線和WHO功能分級(jí)基線的亞組分相析，都證明了10mg馬昔騰坦的確切有效性。
圖3 SERAPHIN研究的亞組分析
因PAH死亡或因PAH住院治療被定為次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，接受10mg馬昔騰坦的患者的PAH相關(guān)死亡或住院治療風(fēng)險(xiǎn)降低了50％(HR 0.50，97.5％ CI0.34-0.75;對(duì)數(shù)秩p＜0.0001)(表4和圖4)。
圖4 SERAPHIN研究中因PAH而死亡或住院治療的Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值
表4 因PAH死亡和因PAH住院治療的總結(jié)
馬昔騰坦10mg組治療6個(gè)月時(shí)6分鐘步行距離（6MWD)相對(duì)安慰劑組的校正值平均增加了22米（97.5％ CI 3-41；p=0.0078），比第3個(gè)月的6MWD有顯著改善。6MWD在WHO功能分級(jí)基線較差的者中增加較多(WHO功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)和功能分級(jí)Ⅰ /Ⅱ的患者相對(duì)安慰劑組校正值分別平均增加了37米和12米)。馬昔騰坦治療組獲得的6MWD的增加在研究期間持續(xù)存在。
馬昔騰坦10mg組治療6個(gè)月時(shí)22％的患者WHO功能分級(jí)至少改善1個(gè)等級(jí)，而接受安慰劑治療的患者中，該比例為13％。

藥理作用
內(nèi)皮素-1(ET-1)及其受體(ETA和ETB)介導(dǎo)了多種不良效應(yīng)，如血管收縮、纖維化、增生，肥大和炎癥，在如肺動(dòng)脈高壓(PAH)等的疾病狀態(tài)下，可見(jiàn)局部ET系統(tǒng)的上調(diào)并參與了血管肥大和器官損傷。
馬昔騰坦為內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)，可阻止ET-1與ETA和TB受體結(jié)合。在人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，馬昔騰坦對(duì)ET受體有較高親和力且可持久地結(jié)合。馬昔騰坦的一個(gè)代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出了對(duì)ET受體的藥理活性，體外試驗(yàn)估計(jì)其效價(jià)約為母體藥物的20％。
肺血液動(dòng)力學(xué)：在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行的臨床療效研究評(píng)價(jià)了患者亞組治療6個(gè)月后的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。馬昔騰坦10mg治療組(N=57)與安慰劑組(N=67)相比肺血管阻力降低了37％(中位數(shù))(95％CI22-49)，心臟指數(shù)增加0.6L/min/m2(95％CI0.3-0.9)。
心臟電生理：一項(xiàng)在健康受試者中實(shí)施的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、四相交又研究中，多次給予馬昔騰坦10mg和30mg(推薦劑量的3倍)沒(méi)有對(duì)QTc間期產(chǎn)生顯著影響。
毒理研究
一般毒性：犬經(jīng)口給予馬昔騰坦，當(dāng)暴露量(基于AUC)與人體治療劑量下的暴露量相似時(shí)，可見(jiàn)血壓下降。犬給藥4~39周，當(dāng)暴露量為人體暴露量17倍時(shí)，可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。基于種屬特異敏感性和安全窗，認(rèn)為以上結(jié)果與人體不相關(guān)。小鼠、大鼠和犬給予馬昔騰坦的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，當(dāng)暴露量為人體暴露量的12-116倍時(shí)，未見(jiàn)肝臟異常改變。
遺傳毒性：馬昔騰坦Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示，當(dāng)馬昔騰坦暴露量分別為人體暴量的7倍和23倍時(shí)，可見(jiàn)睪丸小管擴(kuò)張，可恢復(fù)。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當(dāng)暴露量為人體暴露量的4倍時(shí)，可見(jiàn)睪丸小管萎縮。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦，當(dāng)暴露量為人體暴露量19~44倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雌雄大鼠生育力的明顯影響，未見(jiàn)對(duì)雄鼠的精了數(shù)量、活力和形態(tài)的明顯影響。小鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，未見(jiàn)對(duì)睪丸的明顯影響。
兔和大鼠中，在所有試驗(yàn)劑量下，馬昔騰坦對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育有毒性，未確定其無(wú)作用劑量，均觀察到胎仔心血管異常和下頜弓融合異常。
雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期給予馬昔騰坦，當(dāng)母體暴露量為人體暴露量的5倍時(shí)可見(jiàn)幼仔存活率下降，雄性子代的生育力損害。
幼年大鼠自出生后第4天到第114天給子馬昔騰坦，當(dāng)暴露量為人體暴露量的7倍時(shí)，可見(jiàn)體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸小管萎縮，未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。
致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當(dāng)雄性和雌性小鼠的暴露量分別為人體暴露量的75倍和140倍時(shí)，雄性和雌性大鼠的暴露量分別為人體暴露量的8.3倍和42倍時(shí)，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的致癌性。

主要在健康受試者中進(jìn)行了馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。每日一次給予馬昔騰坦，其藥代動(dòng)力學(xué)在1mg-30mg范圍內(nèi)呈比例化劑量反應(yīng)關(guān)系。
一項(xiàng)交叉研究比較顯示馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在肺動(dòng)脈高壓患者中的暴露與在健康受試者中觀察的相似。
吸收和分布
口服給藥后約8小時(shí)達(dá)到馬昔騰坦的峰濃度。目前對(duì)馬昔騰坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。在一項(xiàng)健康受試者的研究中，高脂肪早餐后馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露沒(méi)有改變。所以馬昔騰坦可與食物同服，也可不與食物同服。
馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物可以與血漿蛋白高度結(jié)合(>99％)，主要與白蛋白結(jié)合，其次是與a-1-酸性糖蛋白結(jié)合。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在健康受試者中的表觀分布容積（Vss/F）分別約為50L和40L。
代謝和清除
口服給藥后，馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的表觀消除半衰期分別為16小時(shí)和48小時(shí)。馬昔騰坦主要經(jīng)歷了磺酰胺的氯化去丙基作用，形成了具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。該反應(yīng)依賴于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP)，主要為CYP3A4，CYP2C19也起到部分作用。在肺動(dòng)脈高壓患者，馬昔騰坦血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，馬昔騰坦活性代謝產(chǎn)物的全身暴露量是馬昔騰坦暴露量的3倍，預(yù)計(jì)其構(gòu)成了總藥理活性的40％。在一項(xiàng)采用了放射標(biāo)記的馬昔騰坦用于健康受試者研究中，約50％的放射活性藥物通過(guò)尿液消除，但不是以原型藥或活性代謝產(chǎn)物的形式消除的。糞便中發(fā)現(xiàn)約24％的放射活性藥物。
特殊人群
年齡、性別或種族對(duì)馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有產(chǎn)生臨床相關(guān)性效應(yīng)。
腎功能損傷：與健康受試者相比，重度腎功能損傷患者(肌酐消除率(CrCl)15-29mL/min)中馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別增加了30％和60％。不認(rèn)為這種增加是臨床相關(guān)的。
肝功能損傷：在輕度、中度和重度肝功能損傷( Child- Pugh A、B和C類)受試者中馬昔騰坦的暴露分別降低了21％、34％和6％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別降低了20％、25％和25％。不認(rèn)為這種降低是臨床相關(guān)的。